太熙元年（公元290年）四月，晋朝的开国皇帝司马炎病逝，太子司马衷登基即位，这就是历史上著名的白痴皇帝——晋惠帝。司马衷即位之初，朝廷大权掌握在后戚杨氏手中，太后的父亲、太傅杨骏身任多职，军国大事全权握在手中。他看出皇后贾南风绝非善类，因此任命外甥段广为司马衷的贴身侍卫，同时任命亲信张邵为宫廷禁卫军首领。朝臣有奏，皇帝有诏命，杨骏直接起草由这两人转交给杨太后，从形式上通过皇帝阅览。面对这样严密的安排，贾南风想染指权力，苦于无计可施。
贾后之母郭槐的妒忌基因一点不落地全被贾南风遗传了，如果仅仅是心里嫉妒一下子，也不甚要紧，哪个女人愿意跟别人分享丈夫呢，本是人之常情。但常常嫉妒的话就不好了。贾南风不仅是“常常”嫉妒，还不止停留在心里诅咒，而是贯彻到行动上，是一个彻头彻尾的行动派，史书说她是“性酷虐”，以伤害情敌为乐趣。曾经“手杀数人”，不仅在精神上消灭对手，同时也在肉体上消灭，其中一次还是“以戟掷孕妾”，贾南风手起刀落，“子随刃堕地”，一尸两命，手段真可谓残忍。
身为人妻的贾南风丝毫不懂得夹着尾巴做人的道理，在司马炎还活着的时候就干了很多残忍的事情，司马炎几次想要替儿子休妻，只是因为耳根子软，虽然每次脾气上来就想休儿媳妇，但是别人一劝阻，就又作罢了，下次脾气一来又想休掉贾南风，别人一劝阻，还是作罢，贾南风就这么过来了，等到司马衷做了皇帝，她理所应当成了皇后。要知道贾南风之前已经做了十八年的太子妃了，十八年里，公公多少次想废太子，另立太子妃，她就这么陪伴着“不慧”的丈夫苦熬着。十八年的时光，她从一个十五岁的小孩子，变成了三十多岁的成年人，岂能容别人染指自己的野心。
杨骏的专权也引起朝臣的强烈不满，贾南风决定趁机发动政变，杀死杨骏。贾后先和汝南王亮联络起兵。汝南王是司马懿的儿子，辈分极高，老奸巨猾，虽然对杨骏心存不满，却不肯出头对付他。贾后转与楚王玮联络，楚王玮是司马衷的兄弟，年方二十，是个好勇斗狠、性情暴躁的少年王子。听说要为朝廷除掉奸臣，这个头脑发热的楚王玮自然是一口答应。
永平元年，贾南风出示皇帝的一纸诏书，声称讨伐杨骏。楚王玮派军队包围皇宫，让听命于杨骏的宫廷禁卫军不敢擅动。杨骏的外甥是皇帝的贴身侍卫，这时却毫无办法，只得跪下来哀求说：“杨骏没有儿子，岂有谋反之理，请陛下明察！”但惠帝对此都茫然无知，哪里做得了主。楚王玮率军冲入杨府，将杨府上下洗劫一空。杨骏被乱军杀死，杨府老少一律处斩，死者数千人，杨骏的亲属和党羽数十人都被杀死，府第亦被焚烧。名将文鸯也不幸死在这场政变大屠杀中。皇宫内的杨太后被废黜囚禁在金墉城，最后被活活饿死了。
诛灭杨骏之后，朝廷中有老臣卫璀、汝南王亮、楚王玮等巨头，尤其汝南王亮的专权，简直甚于杨骏。贾南风大为愤恨，决定来个借刀杀人，将这三人全部杀死。汝南王亮为了控制朝廷，主张各地诸王回京拱卫，而卫璀积极支持。这个提议引起了楚王玮的不满，他认为诛灭杨骏自己是立了大功的，而没有出一分力的汝南王和卫瓘是在分拆他的势力。贾南风看出楚王玮的不满，于是诬告卫瓘和汝南王谋反，让惠帝给楚王玮下诏平叛。楚王玮得到诏书之后连夜派兵包围了两家的府第，大肆泄愤。汝南王亮被杀个措手不及，连同世子司马矩被乱兵所杀。除小儿子司马秉尚在襁褓，在混乱中由家仆抱出府外，其他一家老小全被处死。老臣卫瓘的命运与汝南王亮的相似，他和子孙九人被楚王杀死，只有孙子卫璨、卫玢当时不在家里，不曾遇害。当夜，楚王玮的心腹岐盛劝其主子，应趁兵权在手，将贾南风一举除灭。但年轻粗莽的楚王玮对此并没有思想准备，犹豫不决。很快，楚王玮就要为自己的犹豫后悔了。
一夜之间，两场政治大屠杀，包括两位朝廷大臣在内的数百人死难，朝野大为震动。大臣张华上书指出：“两位大臣在一夜间被杀，非同小可。楚王矫诏擅杀，形同谋乱，罪在不赦。为稳定局面，应立即解散军队，逮捕楚王玮。”这个要求正中贾南风下怀，她请示皇帝：“楚王玮拥兵作乱，罪大恶极，应杀之以谢天下。”惠帝稀里糊涂地就下了旨。前来逮捕的人到楚王军中，拿出皇帝的诏书，称楚王玮“矫诏擅杀，革职拿办，余者不问。”将士们听了，丢掉武器，四下散去。可怜这楚王还莫名其妙，在被杀头之前大哭说：“我也是先帝的亲生骨肉，奉诏讨贼，怎么会受此奇冤！”他把那张诏书拿出来，但是已经形同废纸了。
贾南凤一石数鸟，先以楚王玮除掉太傅杨骏，又借刀杀人除去汝南王亮，一转手又把楚王玮送上了断头台，每一招都是厉害凶狠。她把自己的白痴丈夫握在手心，开始发号施令，广施威福，一时间炙手可热。为了培植势力，贾南风大力委任亲信，树立党羽，笼络文人。贾南风的宗亲贾谧红极一时，招揽了一批文人雅士“二十四友”，其中包括石崇、左思、陆机、陆云等人。
贾皇后一共生了四个公主，却没有皇子。当时的太子司马遹是先帝的才人谢玖所生。早在贾南风进宫前，先帝司马炎考虑到马司衷年幼痴呆，就让谢玖到东宫侍寝，谁知谢玖竟得怀孕，生下小皇子司马遹。司马遹聪明伶俐，深得皇帝的喜欢。贾南风十分嫉妒，决意使计废除太子。
元康九年（公元299年）十二月，贾南风诈称皇帝有病，要太子觐见。贾南风派奴婢端来三升酒，以皇帝赏赐为由，把太子灌得大醉。贾南风又让黄门侍郎潘岳（著名的美男子）模仿太子的口吻书写了一篇表文，逼迫酩酊大醉、神志不清的太子照样抄写一遍。表文日：“陛下宜自了，不自了，吾当入了之……”惠帝见到表文，以为太子要他自己了结自己，如此大逆不道，于是勃然大怒，便下诏赐死太子。大臣们极力为太子开脱，觉得表书有诈，但又举不出证据来。经过大臣们争取，太子才免一死，被废在金墉城。
本来汝南王、卫瓘、楚王玮等人被杀，大臣们就够恼火的了，现在太子被废，朝野内外一片愤怒。贾南风越“玩”越大，引火烧身，再也无法控制局势。司马懿的第九子赵王伦手握兵权，决定起兵反对贾家，拥护太子。赵王伦平时和贾家走得较近，有些犹豫不决。赵王伦的谋臣孙秀说道：“太子聪明刚猛，一定不愿受制于人。您与贾后素来关系密切，人所共知。太子若重新复立，一定不会放过您。可以先设计让贾后除掉太子，再以此为借口讨伐贾后，岂不一举两得？”赵王伦采纳了这个主意，让人在宫中到处散布有人想拥立太子的消息。贾南风顿时恐慌起来，她决定干脆除掉太子，以彻底免除后患。
贾南风杀死太子，她的命运也就走到了尽头。赵王伦迅速以此为借口讨伐她，外地好几个王侯进京共同策应。贾氏党羽被一网打尽，贾南风被废为庶人囚禁于金墉城。没过多久，这个臭名昭彰的皇后在那里被毒死。但是由她开启的皇族大动乱至此已一发不可收拾了。