2001年1月20日，布什就任美国第43任总统，切尼为副总统，鲍威尔为国防部长。这些人都是当年老布什的得力干将，所以当时人们都认为，布什将重用这些有经验的老人来驾驭这个国家。
但布什是以“蛮干牛仔”的性格著称的，这也就决定了布什的总统任期内，一定会发生一些有波澜的事情。
上任伊始，布什总统在对华关系上，把中美两国关系定为战略竞争，同时他也因为批准对台湾销售大批武器，而招致了中国政府的强烈抗议，并一度使中美关系恶化。
更为严重的考验是，当时一架美国侦察机在南中国海与中国战斗机相撞，造成中国战机坠毁，飞行员死亡，而美国的这架侦察机也被迫降落在了中国海南岛的陵水机场。
撞机事件发生后，为了展示其强硬形象，布什起初不顾事实，向中国政府施加压力，要求中国政府释放美国军事人员和飞机。后来在中国政府的坚决回击下，最后美国方面承认美军侦察机侵犯中国领空，并对此事进行道歉。
最后经过双方磋商后，撞机事件基本上得到了圆满的解决。同年，美国国会通过了给予中国永久最惠国待遇法案，布什总统如期访问了中国。中美关系并未因撞机事件而出现大波折。
中美撞机事件妥善解决的几个月后，布什总统又遭遇了一场非常严重的考验，那就是“9·11事件”。
事件的大致经过是这样的。2001年9月11日早晨，19名恐怖分子劫持了美国四架民航客机，其中两架撞击位于纽约曼哈顿的世界贸易中心，一架袭击了戒备森严的美国国防部所在地五角大楼。而第四架被劫持飞机在宾夕法尼亚州坠毁，事后对参与策划袭击的恐怖分子进行审问的结果表明，这架飞机的袭击目标是国会大厦。
“9·11事件”发生后，纽约世界贸易中心的两幢110层摩天大楼（双子塔）在遭到攻击后相继倒塌，除此之外，世贸中心附近5幢建筑物也因地震而坍塌损毁，五角大楼遭到局部破坏、部分结构坍塌。
同时，“9·11事件”还造成包括劫机者在内总共有2749人死亡。这次事件是继第二次世界大战期间的珍珠港事件后，历史上第二次对美国造成重大伤亡的袭击。它也是人类历史上迄今为止最严重的恐怖袭击事件。
事件发生时，布什正在佛罗伦萨州的一个小学参观，当身边人告诉有一架飞机撞击了纽约世贸大楼时，布什还没有过多反应。过了一会，当听到又有一架飞机撞击了世贸大楼时，布什才意识到问题的严重性。
布什立即结束访问，返回华盛顿。在全力拯救生还者的同时，布什也下令情报部门尽快查出“9·11事件”的罪魁祸首。
9月15日上午，布什告诉媒体基地组织拉登是“9·11事件”的罪魁祸首，美国军队已经做好战争的准备，而拉登藏身的阿富汗也成了美国即将打击的目标。
此后，布什进行了一系列的外交斡旋，从而在国际上建立了一个广泛而坚实的反恐联盟，北越国家自然支持美国的军事行动，就连长期和美国对峙的俄罗斯也借此缓和与美国关系，总统普京表示支持对恐怖主义的打击。
10月8日，布什总统发表讲话，宣布对阿富汗空袭，反恐战争由此开始。美国此次军事行动的目标是摧毁阿富汗的塔利班政权，抓获拉登等恐怖分子。
军事行动进行的非常顺利，几个月后，塔利班政权就被推翻，当年的12月22日，阿富汗成立了由卡尔扎伊担任主席的临时政府。
令布什感到遗憾的是，虽然战争很顺利，但恐怖分子头子拉登却消失了。在布什的总统任期内，拉登一直没有被擒获。直到奥巴马上台后的2011年5月1日，美国官方才公开表示本·拉登已经死亡，美当局已将他按照伊斯兰习俗葬入阿拉伯海。
在打击完阿富汗之后，布什又把目标对准了伊拉克，理由是萨达姆政权拥有大规模杀伤性武器，并和基地组织有瓜葛。
2003年3月20日，美英联军实施了“斩首行动”，伊拉克战争爆发。到了4月9日，美军占领了伊拉克首都巴格达。执政了24年之久的萨达姆政权倒台了，但萨达姆本人却不见了踪影。直到当年12月，萨达姆才被抓获，后来被判处绞刑。
一个总统任期内发动了两场战争，推翻了两个对美国不友好的国家政权，这在美国历史上是非常少见的，这更加强化了布什的牛仔形象。