1801年3月4日，杰斐逊正式从亚当斯手里接过总统大权，一个被认为是伟大的民主时代到来了。
从这个时候起，美国结束了建国初期的联邦党人集权阶段，在联邦党人构建的制度框架内开始了全新的民主化转型。杰斐逊这个反对派带来了新的观念、新的价值。他还废除了上届政府颁布的一些为民众所厌恶的法令，同时致力于消弭党派分歧。
杰斐逊就任总统后，一贯倡导民主自治，防止专制暴政，主张严格解释宪法，限制政府权力。
在总统的日常工作中，他开创了白宫向公众开放的先例，举办宴会时使用圆桌，以取消席位等级，还取消外事活动中的烦琐礼仪。所以，1801年的杰弗逊上台，也被称为美国的“第二次革命”。
杰斐逊担任总统期间做的这些事，在当时意义特别重大，但随着时间的流逝，人们对这些事情大都已经忘却了。但杰斐逊做的一件事，现代的美国人却不会忘却，那就是他把美国的领土增加了一倍。
事情的经过是这样的。美国建国之初，只有13个州约230万平方千米的国土。当时，美国西部一片广阔的土地归西班牙所有，拿破仑崛起后，西班牙无暇他顾，就把其所属的路易斯安那地区交给了法国。
路易斯安那地区在密西西比河和落基山脉之间，北起加拿大，南到墨西哥湾，相当于现在美国中西部的13个州。法国突然获得这片土地，这让杰斐逊总统非常不安，他派出代表和法国谈判，希望获得这片土地。
要想通过金钱购买一块和本土差不多面积的国土，这很明显是不可能实现的。为此，杰斐逊决定，一旦和法国的购买谈判破裂，美国就与英国联合，以孤立法国。
令杰斐逊没想到的是，拿破仑居然答应了此次购买。这是因为一方面拿破仑打算称霸欧洲，无暇顾及美洲；另一方面，此时法国正在与英国开战前夕，拿破仑急需现金。
这无疑是个天大的好生意，杰斐逊也不知道自己的决定是否违宪，为了防止拿破仑改变主意，杰斐逊立即答应了拿破仑的卖地计划。
最后美国参议院以26票对6票批准了这个购地协议。根据这个协议，美国以每英亩3美分的低价，以总价1500万美元的价格，一下子获得了260万平方千米的土地，使美国的国土一下子翻了一倍多。
获得这片土地之后，杰斐逊又派出自己的秘书梅里韦塞·刘易斯和威廉·克拉克，对西部土地进行了一次探险远征，这被后人称为是“刘易斯和克拉克远征”。
在两年多的远征里，刘易斯等人有许多惊人的发现，并取得了大量第一手资料，在政治、经济和科学研究方面的意义不可估量，并由此激发了许许多多美国人的探索和冒险精神。从此之后，西部冒险、西部开发、西部牛仔等元素，成为美国历史和美国文化中的一个非常重要的元素。
在杰斐逊的第一任期内，美国国泰民安，疆域扩大，人民生活水平也大大提高，这为杰斐逊的连任打下了坚实的基础。
到了1804年，新一轮的总统大选又开始了。杰斐逊以巨大的威望和卓越的政绩，再次被提名为民主共和党的总统候选人，乔治·克林顿为副总统候选人。此次，联邦党的总统候选人为平尼克。
本来联邦党就很难击败民主共和党，就在这时，联邦党内又发生了一件非常不光彩的事。当时马萨诸塞州激进的联邦党分子，组成了一个“埃塞克斯集团”，企图逃离杰斐逊民主政府管理，脱离联邦。“埃塞克斯集团”的负责人还希望周围各州，也支持他的这个决议，组成一个新英格兰联邦。
联邦党人的这一分裂行为注定会是失败的，而联邦党的声誉也遭到毁坏。在新一轮的总统大选中，民主共和党不仅获得了本来属于自己阵营的南方各州支持，就连联邦党人阵营下的新英格兰人也有不少转向支持民主共和党。
最后，杰斐逊以162票对14票的压倒性优势，击败了联邦党总统候选人平克尼，成功赢得了连任。