龙凤八年是朱元璋的坎坷之年。在经历了内乱的风风雨雨之后，朱元璋迎来了新的一年——龙凤九年（公元1363年）。这一年，朱元璋做了两件大事：第一件是援救安丰，第二件是鄱阳湖与陈友谅决战。
至正二十三年（公元1363年）二月初二日，张士诚向安丰刘福通发动大规模进攻。刘福通退保安丰，势力陡降。田丰、王士诚于至正二十二年六月刺杀察罕帖木儿，安丰为之一振。但察罕帖木儿的外甥养子王保保即扩廓帖木儿，很快向田丰、王士诚据守的益都发动了反击。九月，击败安丰方面策应益都的援军，十一月，攻益都。山东一下子又转归元朝。刘福通的安丰之地陷入更大困境，张士诚乘人之危派出大将吕珍作先锋，张士信大队压阵，直向安丰扑来。几十天围城弹尽粮绝，刘福通在绝望中派人去应天求见朱元璋，请求他一伸援手。
朱元璋担心张士诚攻破安丰后，如虎添翼，从北面威胁自己的根据地，而且考虑到君臣名分，只好决定亲自赴援。这时，刘基已提前守完家丧，回到应天。他认为，张士诚胸无大志，只求割地自守，不会有什么作为。眼下的劲敌依然是陈友谅，他时刻都在寻找机会，沿江东下，争夺霸业。如果出兵救援安丰，陈友谅很可能乘虚而入。因此，还是应该先集中精力对付陈友谅，消灭了陈友谅后，再进攻张士诚，如此一来便如同囊中取物般容易了。另外，把小明王救出后也不好安置。他的意思是坐视不救，借张士诚之手除掉这个名分上还统辖应天政权的皇上。但是，朱元璋听不进去。他不相信陈友谅在经过了一连串的失败后，会迅速调集力量与自己决战，他要像快刀斩乱麻那样击败张士诚围攻安丰的部队，再回过头来对付陈友谅。三月初一，他亲自率领徐达、常遇春两员最得力的大将和主力部队向安丰进发。
朱元璋的军队到达安丰时，吕珍恰将安丰攻破，刘福通战死，小明王被朱元璋救出。朱元璋随即与吕珍展开激战，猛将常遇春率先冲锋，三战三捷。吕珍抵挡不住，只有败退。接着，元璋又命徐达、常遇春攻打庐州（今安徽合肥），自己则先回应天，并摆设銮驾迎小明王同行。途经涂州（今安徽滁县），命造宫殿，将小明王安置在那里，供养起来。同时把他的左右侍臣全都换上自己的心腹，便于监视。这样就把小明王完全控制起来了。
果然不出刘基所料，陈友谅虽然对元璋作战两次失利，但是蹶而复起，毫不气馁。三月元璋兵发安丰，四月，他就作好了一切出击准备。帆樯如林，战旗如云，浩浩荡荡地率领大军60万，蔽江而下，连家属百官都乘载而来，志在必取。
四月二十三日，兵围南昌。大都督朱文正布置诸将进行了顽强抵抗。他命参政邓愈守抚州门，元帅赵德胜守宫步、士兵、桥步三门，指挥薛显守章江、新城二门，元帅牛海龙守琉璃、澹台二门，他自己率2000精锐，居中节制，往来策应。四月二十七日，抚州攻破30多丈，邓愈用火炮击退敌兵，紧急树起木栅。友谅兵再次涌上争夺木栅，朱文正督兵死战，一边拼杀，一边筑城，一个晚上就起筑完毕。朱文正、邓愈他们以不足万人的兵力，从四月到六月就抗击友谅十几万大军，把个南昌城守得铁桶一般。损失惨重，元帅赵德胜以下多员战将战死。由于友谅的层层包围，南昌与外面断绝了一切消息，南昌已是孤城一座。六月十五日，朱文正派千户张子明夜乘小舟摸出敌营到应天告急。友谅营垒结扎数百里，张子明夜行昼止，走了半个月才到应天。元璋听到报告，问友谅兵势如何，子明对元璋说：“友谅的兵虽盛，战死的也不少。现在江水不旺，对贼兵大舰不利，又师久粮乏，若援兵一到，必可破敌。”元璋见前线将士在如此困难的情况下，仍然坚守不屈，而且信心很足，不禁大喜，对子明说：“你回去告诉文正，要他再坚守一月，我一定让友谅有去无回。”子明返回时，在湖口被捉获。陈友谅告诉他：“你只要能诱降朱文正，保你富贵。”张子明答应。他们一起来到城下，张子明突然对城内喊道：“已见过主公。大军马上就要到了，请都督坚守住。”张子明被杀了，却鼓起了守城将士的勇气。
当时，朱元璋的两员大将徐达、常遇春正在围攻庐州。庐州守将左君弼原来也是红巾军，后来投靠了张士诚，出兵帮助吕珍攻打安丰。朱元璋击退吕珍后，即派徐、常二人攻打庐州。但庐州城池坚固，一时无法攻下。朱元璋认为不能因为庐州而失了洪都，就急忙命他俩撤围回师。七月六日，朱元璋援救洪都的军队与徐达、常遇春军在龙江会师，共20万人马，杀奔洪都。
这一仗是一个双方主力相拼的生死之战。七月十六日兵至湖口。他派指挥戴德率一支部队屯驻江北泾江口，另派一支屯于紧靠湖口的南湖嘴，像两把铜锁，紧锁住鄱阳湖北出长江的门户，彻底断了陈友谅的归路。又派人传谕信州，出兵驻扎南昌东南的武阳渡，以防友谅部队从南部奔逃。陈友谅既是倾国出动，正要一决雌雄。在七月十九日主动撤去南昌之围，东出鄱阳湖，作伏虎欲纵之势，迎击元璋。
七月二十日，两军遇于鄱阳湖南部的康郎山。陈友谅排列舟师，摆成矩形阵。元璋说道：“他的大舟首尾衔接，不利进退，很容易攻破。”便将自己的舟师分成11队，火器、弓弩依次排列。告诉诸将：“先发火器，次发弓弩，接近敌舟，则用短兵器击刺。”
七月二十一日，徐达、常遇春、廖永忠等首先率部发起攻击。徐达一马当先，在炮、弩掩护下冲向敌阵，在短兵相接之际，杀敌1500余人，又俘获一艘巨舰。初战告捷，使将士们对友谅参天大舰的畏惧情绪为之一扫，士气登时振作。俞通海乘风火炮连发，炮炮击中目标，友谅20多艘战舰起火沉没。友谅火炮对攻，元璋战舰多艘被打得粉身碎骨，元帅宋贵、陈兆先等阵亡。突然，徐达战船中弹起火，敌舰乘势猛扑过来，徐达挥队一边救火，一边搏斗。元璋见状，急忙派舰救援。徐达与援军夹击敌舰，呼声震天，敌舰逃离战场。
友谅的太尉张定边发现了元璋的指挥舰，便拼了命地追赶上去。这时，恰逢元璋战舰搁浅，动弹不得，虽经舰上将士奋力格杀，但其他敌舰渐渐聚拢包围而至，形势相当危急。指挥韩成要求假扮成元璋的模样，诳骗敌人。元璋起初不答应，在韩成的反复要求下，只好将自己的袍服冠冕脱给韩成。韩成穿戴整齐，在船头炫耀晃动一番，作出指挥的样子，随即投水而死。张定边的将士齐声欢呼，攻势立时松下来。这时，常遇春催舟赶到，一箭射去，恰好射中张定边。俞通海、廖永忠也努力挥舟向元璋靠拢，这一冲击水波却把元璋座舰起动，脱离了危险。张定边不敢恋战，拨舟而撤，廖永忠紧追不舍，乱箭齐发，张定边身中百余箭，狼狈而逃。常遇春援救元璋时奋力搏击，一下子把自己的战舰冲进浅流，搁了浅，元璋返回头却解遇春之围，与敌兵交手。眼看天色将晚，遇春仍然没能挣扎出来。可巧有败退的战舰自上而下漂流而来，撞上遇春的战舰，将它撞出浅滩。双方激战了一整天，一直进行到夜幕降临，才各自收兵。元璋部将陈兆先等人战死，张定边也身中百余矢，鲜血染红了盔甲。当晚，朱元璋担心张士诚趁机进攻应天，命令徐达回守。
二十二日，战斗进行到第三天。朱元璋亲自督战，把水师分成左中右三队，向前进攻。陈友谅的战舰连锁为阵，旌旗招展。抬眼望去，如一排排山峦。元璋的舟船以小击大，损失惨重。左翼军开始向后退却，元璋下令斩了10个队长，但仍不能阻止败退之势。他的部将郭兴对他说：“不是将士们不服从命令，实在是双方舟舰的大小太过悬殊，现在非用火攻不可。”一句话提醒了朱元璋，他吩咐常遇春调来七艘渔船，装满芦苇，放上火药，外面遮上棚架，进行伪装，还扎了许多稻草人，穿戴甲胄，各执兵器。挑选了一批敢死队员，驾驶这些草船。傍晚时分，湖面刮起了东风。7艘草船借着风势驶向敌舟，接近时，敢死队员一齐纵火，风急火烈，一下子把友谅的战舰燃烧起来。友谅的巨舟由于互相连接，无法摆脱，火势迅速漫延开来，浓烟蔽日，一片火海。元璋趁机挥师进击，友谅的水师伤亡过半。陈友谅的弟弟陈友仁，号称“五王”，只有一只眼，枭勇善战，也死于乱军之中。他的另一个弟弟陈友贵以及平章陈普略都被烧死。
二十三日，双方继续交战。朱元璋的水师开始占据了主动，但他乘坐的大白船很醒目，陈友谅督师猛攻，朱元璋几度陷于绝境。于是，朱元璋在晚上下令把所有船只桅杆和船身都涂成白色。天明再战时，友谅无法辨认哪艘是朱元璋的指挥舰。湖面上，陈友谅的水舟是红色的，朱元璋的战船是白色的。双方混战在一起，红白相间，令人目不暇接。俞通海、廖永忠、张兴祖、赵庸等人驾着6条白船深入敌阵，不一会就在巨大的敌舰中消失了。朱元璋以为他们必死无疑。可突然间，6条白船又冲出敌阵，如游龙一般在水中来回穿梭。元璋的将士们不禁齐声欢呼，勇气倍增。这时，陈友谅军开始发炮，炮弹落处，响声振耳欲聋，波涛耸起。正在朱元璋身边侍立的刘基觉得情况异常，大喊：“主公快离开！”便拉着朱元璋登上了另一艘船，人还没有站稳，就听得一声巨响，他们刚才乘坐的那艘战船就被炮火击碎。陈友谅从远方望见，以为朱元璋已经死了，开怀大笑。忽见朱元璋又坐在另一艘白船上出现，继续指挥，不由大惊失色。陈友谅招架不住，撤出战斗，遗弃的旌旗器仗在湖面上到处漂流。朱元璋见到凯旋归来的俞通海等人，高兴地慰问说：“今日大捷，全靠诸君之力。”
陈友谅见无法取胜，想退守鞋山（今鄱阳湖的大孤山），但已被元璋军占领，其他通往长江的出口也被封锁，只好敛舟自守。元璋的军队伤亡也很惨重，刘基建议稍作休整，利用机会瓦解敌军，说是等到金木相犯的吉日决战。元璋表示同意，但指示在退却时要小心谨慎。因为这时水路狭隘，不能双舟并行，容易遭到敌人袭击。他们选择了夜间撤退。每一艘舰船各置一灯，首尾衔接。到天明，便安全地停泊在鄱阳外湖左蠡地方。随后，陈友谅也移舟北上，停泊在与元璋隔岸相对的渚矶。
三日来，湖面寂然无声。到第四天，友谅左右金吾二将率师来降。友谅更为衰竭。元璋与刘基定计，设法激他的虚火。就修书与友谅，信中写道：“我欲与公约纵以安天下。公失计，肆毒于我。我是以下池阳，克江州，奄有公龙兴十一郡。今犹不悔，复起兵端，一困于洪都，再败于康郎，杀其弟侄，残其兵将，损数万之命，无尺寸之功，此逆天理、背人心之所致也。公乘尾大不掉之舟，顿兵敝甲，与吾相持，逞其狂暴之性，正当亲决一战，何至徐徐随后，若听我指挥者，无乃非丈夫乎！公早决之。”
最后两句话像针芒刺进了陈友谅的心脏，他歇斯底里地撕碎来信，下令把朱元璋的战虏全部推出去斩首，扣住使臣不放，并加强巡逻，伺机逃窜。
朱元璋当然不会让煮熟的“鸭子”飞掉。他派常遇春、廖永忠等率舟师出湖口，横截湖面，断其归路。又命一支军队在岸上树立木栅，挫败了陈友谅登陆的企图。这样又围困了半个月，陈友谅军中粮断。他遣人乘500条舟船去湖东岸的都昌抢粮。当抢粮船返回时，朱文正派部将陈方亮将之截获烧毁。陈友谅万般无奈，只得冒险突围。八月二十六日，他率领一百余艘舟舰向湖南嘴移动，想从那里进入长江，退归武昌，但受到朱元璋水师顽强阻击。朱元璋亲自赶来督战，两军的舟船联比顺流而下，同时展开战斗。从上午到下午，激战不已。在泾江口，陈军又遭到元璋伏兵的袭击。陈友谅督军死战，朱元璋坐在船上的胡床指挥。忽然雨点般的流矢袭来，朱升疾把朱元璋推进船舱。回头看时，已有几根流矢射中胡床。这时，陈友谅从自己乘坐的舰船窗里探出脑袋张望，想看看是否射中了朱元璋。这边郭英看得真切，搭弓劲射，陈友谅躲闪不及，利箭直贯其目，并从头胪穿出，他惊呼一声，当场毙命。陈友谅一死，手下将士全无斗志，太子善儿、平章姚天祥等被生擒，5万多人缴械投降。太尉张定边乘着茫茫夜色，划一条小船，载上陈友谅的尸首及其子陈理，突出包围，逃回武昌。朱元璋大获全胜。有人建议乘胜直捣武昌，朱元璋不同意，说：“穷寇勿追。如果乘胜急追，他们必然死斗，杀伤必多。”所以只派出一支人马追击张定边，自己则率诸将返回应天。
历时40天的鄱阳湖大战，以朱元璋的胜利而结束，陈友谅以三倍之兵而最终兵败身亡。这场鏖战，前后经历了四个多月，在元末战争史上打得最激烈、最残酷、最悲壮。它奠定了朱元璋王业的基础。透过战争的全过程，可以看到元璋在应付突发事件中从容不迫的器度胸襟和驾驭指挥大战的卓越才能。同时也可以看到刘基对战局进程的判断是何等准确，对陈、张二人个性的分析是多么透彻。倘若在朱元璋生死拼搏的关键时刻，张士诚从背后插上一刀，后半部的中国历史就有可能重写。但，徐达的一支小小部队驻扎应天，张士诚的几十万大军竟然坐守不动。倘若陈友谅或他手下有一批人多谋善断，避开了南昌攻坚，以疾风迅雨之势直捣应天，那样鹿死谁手就很难预料了。所以战争结束之后，元璋在兴奋之余，也有些后怕。他后悔没有听刘基的劝告，一着不慎，几乎全盘皆输。他对刘基说：“不听先生之言，而有安丰之行。假如友谅趁我军之出，应天空虚，顺流而下，我进无所成，退无所归，大事去矣。友谅不攻应天而攻洪都，拙劣至此，不亡何待？”
这里是讲友谅丧失战机的战略错误。但是，就鄱阳湖大战本身说，优势仍在友谅方面。九月初六，元璋从湖口回到应天，论功行赏而后，曾对鄱阳湖战役进行过一次讨论，将领们说，陈友谅兵据鄱阳，先处上游，以逸待劳，既占天时，又占地利，为什么最终失败。请元璋发表意见。元璋说：“古人说，天时不如地利，地利不如人和。陈友谅兵虽强大，但是人各一心，上下猜疑。而且，接连打败仗，却不知养威待时，今天东边一仗正疲劳不堪，明天又把队伍拉到西边，仗仗劳而无功，丧了士气，失了人心。兵贵待时而动，动则威，威则胜。我以待时而动之师，威慑不振之敌，将士齐心，人人奋勇，如鹰扑雀。这就是我之所以战胜陈友谅的道理。”朱元璋在这里除讲了人心向背，还讲了积蓄力量，待时而战，战则必胜，永葆士气旺盛的战法诀窍。
张定边逃脱了朱元璋的追击回到武昌以后，立陈友谅的儿子陈理为皇帝，改元德寿，企图重整旗鼓。经过20几天的休整，不等陈汉政权复苏，朱元璋便于九月十六日亲率常遇春、康茂才、廖永忠、胡廷瑞等将领水陆并进，征讨武昌。十月初七，到达武昌城下。令常遇春等四门立栅安营，又在长江联舟成长寨，断绝武昌城内外的出入，采取围而不打的战法。另外派遣分支部队，攻打汉阳、德安等州郡，如枯其根，振其叶，使湖北各路府纷纷降附。
十二月初一，朱元璋离武昌回应天，命常遇春为前敌总督。告诉他：“现在张定边就像一头小猪锁在圈里，欲出无门。他如果来叫阵，一定不要与他开战。你只要坚守营栅，不怕他不降。”常遇春谨遵军令，日夜围困。张定边咬紧牙关，闭门固守。至正二十四年二月十七日，朱元璋再度抵达武昌，亲自指挥攻城。张定边曾把希望寄托在驻守岳州的丞相张必先身上。这个张必先骁勇善战，外号泼张。眼下已把部队开到距武昌二十里的洪山。元璋命常遇春乘张必先立脚未稳，突然发起攻击，一战擒获。随即把张必先捆至城下，向张定边劝降。元璋命陈友谅的旧臣罗复仁前往说降，对他说：“我并不是兵力不足。因此长久在这里驻师，完全是为了免伤生灵。你把这话转达给他们。”罗复仁走到城下放声痛哭，陈理把他召入，二人又抱头大哭。罗复仁转致了元璋的意思，陈理、张定边被迫开城投降。这里元璋正准备受降，友谅的一员猛将陈同佥突然持枪闯入元璋军帐。元璋喊道：“郭四，为我杀了此贼。”说时迟，那时快，郭四，即帐前亲军指挥郭英抢前一步将陈同佥刺死。元璋不由说：“好郭四，真像当年唐王的尉迟敬德。”于是把自己的战袍脱下，赐给了他这位贴心的小舅子。
二月十九日，陈理上身袒露，口衔圆璧，率张定边等到军门投降。元璋的部队浩浩荡荡开进武昌城，附近沔阳府、荆州、岳州等地相继而降。至此，陈友谅的势力基本铲除。遂设湖广行中书省，以枢密院判杨璟为参政，驻守武昌，分遣徐达、常遇春等攻掠湖广、江西等路府州县。
朱元璋在西线取得了全面胜利，不料洪都城里又差点酿成事端。
江西按察使李饮冰秘密奏报朱文正有谋反迹象，朱元璋听了简直有点不敢相信。可事情并非空穴来风。原来，祝宗、康泰叛乱被平定后，朱文正以大都督府大都督的身份坐镇洪都。他仗恃自己在平叛及洪都保卫战中屡立战功，变得骄纵起来，并且淫逸无度，经常四出掠夺民间女子，尽情享乐。他还放纵部下夺民妻女，搞得到处人心惶惶，妇女甚至不敢出门。鄱阳湖大战之后，朱元璋赏赐诸将，常遇春、廖永忠封赐最厚，其他将领也都得到赏金，唯独朱文正因掠民妻女及军纪问题，没有任何赏赐。朱文正不服，口出怨言，被人报告了朱元璋。元璋派人前去责问，朱文正当面谢罪，事后又担心元璋不会轻易放过他。因而，萌发了投奔张士诚的念头。朱元璋接到举报，怕夜长梦多，亲自动身，日夜兼程赶到洪都。来到洪都城下，传令朱文正接见。他见了朱文正，劈头就问：“你怎么也想造我的反？”便把他带回应天。朱元璋又气恼又伤心。早年在滁州时，朱文正随母亲前来投奔的情景仿佛就在眼前。从那时起，他把朱文正收养在身边，视为心腹，委以重任。想不到他竟起了异心。朱元璋本想把他处死，但马王妃替他说情。于是，朱元璋改变了主意，免了他的官，把他禁锢在桐城。朱文正郁郁寡欢，不久病死。朱元璋把文正四岁的儿子铁住叫到身旁，对他说：“你父亲不听教诲，做出不仁不义的事来，辜负了我的一片期望。你要争气，长大后，我照旧给你封爵，不会受你父亲牵连的。”铁柱后来改名守谦，封为靖江王。这件事虽然没有引出大祸，但对朱元璋的触动却很大。他心想：连自己的子侄都会动谋反的念头，更何况普通将领呢？残酷的事实使他在心里埋下了猜忌部下的种子，对他们的监督、防范更严密了。