郑成功受到隆武帝的赏识，并被授予要职，从这个时候起，郑成功就决心要抗击清军，捍卫明室。然而此时隆武政权实际上是郑芝龙当家。当清廷开始进攻的时候，郑成功虽一心抗清，但是父亲郑芝龙在暗地里和清廷通好，并处处阻挠郑成功的抗清斗争。隆武帝罹难后，郑芝龙携其他儿子和家眷投降清廷，而此时由于母亲田川惠子不愿投降而被清军杀害。经历这些之后，郑成功誓言报国仇家恨，从此走上了反清复明之路。
清军在占领北京后，便开始向南方进军。而到了此时，只有隆武政权还能够和清军抗衡。因为此时郑芝龙的军队主要是水军，而清军一时难以在海上与之较量。然而，此时的隆武政权已经是内忧外患，虽然他一心想有所作为，兴复明室，却也是回天乏力。
尽管形势不容乐观，但是，郑成功的抗清决心还是给了隆武帝一丝希望。郑成功与其父迥然不同，隆武帝对他寄予很大希望，但是也有很多的顾虑。因为郑芝龙毕竟是郑成功的父亲，并且还手握军政大权。隆武帝登基后第一次议政的时候，郑芝龙就表现得非常跋扈，根本就没有将隆武帝放在眼里。所以，在后来的时间里，每每想到这件事，隆武帝总是心有芥蒂，而且一直心神不宁，寝食不安。当他一人的时候，竟时常感叹流泪。
后来，郑成功得知父亲在第一次早朝就对隆武帝颇为不恭的时候，也是深感不安，长吁短叹，情绪一落千丈。隆武帝知情后，要单独召见郑成功。郑成功知道隆武帝的心思，于是就很痛快的面见了隆武帝。其实，此时的隆武帝也还是有很多的顾虑的，如果他袒露了心事，恐会引起郑芝龙的猜忌，弄不好还会有兵变。但是，无奈之下，隆武帝也只好尽力一试了。于是，看到郑成功之后，隆武帝就开门见山地问郑成功：“众臣很敬重、也很仰仗你父亲，希望他为抗清复明的事业多做贡献；朕也很器重他，可是你父亲偏偏有负众望，言语之间显得很有抵触情绪。不知他能不能与朕共渡难关？”
郑成功说：“启禀皇上，明人不说暗话，我父亲是靠不住的。陛下应早作计议为好。”郑成功的这些坦诚的话语，让隆武帝感觉到自己又有了希望，这让他顾虑了很久，又疑惑了很久的问题终于有了答案。于是，他又接着问郑成功：“倘若你父亲一意孤行，舍此就彼，你该当何为？是弃父还是弃朕？”隆武帝见郑成功没有一丝一毫为其父遮掩的意思，敢直言其事，对他产生了期盼：“你真能割舍父子之情，各行其是？”
郑成功斩钉截铁地说：“一定能，非但能，而且是不惜身家性命捍卫大明江山。”
这次与郑成功之间的单独谈话，让隆武帝似乎又看到了兴复明室的希望。但是，在那个局势瞬息万变的动乱年代，仅凭一己之力，要想做成大事是不可能的。随着局势渐渐不利于抗清斗争，为了鼓舞士气，无奈之下，隆武元年（1645）十一月十四日，隆武帝下诏亲征，命邓王监国，首辅何吾驺随营，命曾樱、郑芝龙留守，负责转饷，命郑鸿逵为御营左先锋，出浙江，郑彩为御营右先锋，出江西。郑芝龙为了避免众人的不满，便分给了郑鸿逵、郑彩各数千人，号称数万，从帝出征。但此时，清军南下的攻势非常猛烈。郑芝龙开始越来越明显地阻挠隆武帝与清军对抗的行动。兵法上说，“兵马未动，粮草先行”，但是二郑出仙霞关后，郑芝龙便推托粮饷不足而不再向前。此时的郑鸿逵驻在仙阳镇。尽管隆武帝发出檄文紧急催促，但是，此时的郑芝龙已经全然不听隆武帝的调配，多次催促无果之后，没过多久隆武帝率领的军队就陷入了困境。
不听调配，按军法当斩。郑芝龙倒是不怕这些，但是郑鸿逵却担心有人到福州向隆武帝报告实情。于是，他就下令严禁儒生从仙霞关出入。郑彩也以缺饷为由，出关百里又返回原地。郑芝龙不仅自己不肯出关，而且限制他认为是异己的力量。隆武朝中吏部文选郎林垐，主管铨选，他认为此职是太平时期的政务，并非用兵之时的急务，于是便辞官募兵数千人，准备北上抗清，但遭到郑芝龙的多方阻挠。林垐被迫入山，并置备了一副棺椁和一袭布衣，大书“大明孤臣之柩”六字，以待死。
尽管郑芝龙不听调配，并且也不供应粮草，但是隆武帝的抗清决心一直不曾动摇。由于战事需要，隆武帝决定从汀州进入江西，于隆武二年（1646）三月初六从建宁府登舟，顺流而进，于十一日抵达延平。然而，郑芝龙为了达到挟天子以令诸侯的目的，不愿隆武离开福建，因此坚决请求隆武帝回驾福京天兴府，他这样做也是为最后降清做工作。他鼓动了数万军民，遮道号呼，拥阻隆武帝的车驾，隆武帝被迫驻跸延平，就把府属作为行宫。此后隆武帝被郑芝龙束缚住了手脚，许多北上抗清的策略都受到郑芝龙的限制。不久，清军加强了对南明的进攻。五月初，清军进逼赣州，各路明军都不敢应战，纷纷溃逃躲避。不久浙东也被攻占。
明隆武二年（1646）六月，清军攻克钱塘江防线，鲁王逃往海上，他的王公大臣也各奔东西，有的投降了清朝，有的投奔隆武帝以求苟延残喘。其实，按照当时的形势来看，隆武帝的军队主要擅长水战，而鲁王当时的实力也是比较强大的，如果唐王当时能和鲁王联合，全力以赴抗击清军的话，完全可以抵挡一阵子。古语说，唇亡齿寒，在这个危急的时刻，他们心中还是在想着争权夺势，而不是同仇敌忾，所以，这也决定了他们的必然灭亡。果然，没过多久，清军就实施了各个击破的战略，鲁王政权没有抵抗多久就灭亡了。很明显，鲁王政权一倒，接下来清军就会集中力量来消灭隆武政权了。而此时的清军士气正旺，攻战正酣，这似乎正预示着什么。
尽管如此，隆武帝的军队在当时也占有地理优势。因为在福建地区高山很多，多为不可轻易而过的高山和森林，是十分理想的天然屏障，可以说是“一夫当关，万夫莫开”。另外，清朝军队经不住炎热天气的考验，也不习惯在海上作战。郑芝龙的手下有许多精兵良将，还有一批训练有素的精锐水军，他们有坚利的战船，他据险而守，扬长避短，以水军迎战是可以有效阻击清军的。
但是，抗敌的大忌就是内部不和。人心不和就没有战斗力。郑芝龙本来就是一个投机取巧、唯利是图的小人，他拥立唐王不过是在当时情况下的一种投机行为，现在看见明朝大势已去，他又恐怕自己的财产被清军收缴和毁坏，因而不愿意离开他的安乐窝，更不可能去过从前那种漂泊不定的海上生活。所以，还没等到清军来收买他，他就主动派人和清军联络，并写信给清军的高官，声称自己对清朝向往已久，恨不得自己生在满族的家庭里，对清朝的治国方略和用人之道深为叹服，随时准备降清。于是，郑芝龙在这样的紧急关头，竟决定从北边全线撤兵，他决定抛弃隆武帝，退保老家安平。他已与清军暗中来往，对隆武帝只是阳奉阴违而已。
尽管隆武帝亲自出征，但是他也没有忘记留意郑芝龙的举动。当他知道郑芝龙的这些所作所为的时候，心中更是焦虑不安。
隆武帝亲征未果之后，便辗转到了汀州，从此心中更是惶恐。郑成功知道父亲的所作所为之后，心中也是非常的不满。有一次，郑成功去见隆武帝，见隆武帝两眼通红，十分愁苦，便跪下说：“我知道皇上闷闷不乐，是不是因为我的父亲不能对大明朝尽忠呢？皇上，臣受国恩，义无反顾，必当以死报效皇上，拯救明朝。”那隆武帝听到这儿，脸上的愁绪略微散去，但对明朝和自己的未来并没有什么具体的打算，也不知该何去何从。郑成功这时把自己深思熟虑的《抗清条陈》呈上，其中列有如何控制险要地形的条目，还有如何水陆并进的计划以及和外国交往以增进国力的设想等具体措施。
正处在困境之中的隆武帝听到郑成功的这些陈述，心中不禁又燃起了一丝希望。想到自己出征却没有能够有任何功绩之后，转而又担忧起来。此时郑成功在他面前所表的对朝廷的忠心以及不与父亲同流合污的高尚精神深深地打动了隆武帝。随后，隆武帝立刻下令让郑成功统领全体官兵。在郑成功接受封赏之后，没有太多的时间高兴，就带领官兵前往军事重地仙霞关。那时，仙霞关是一个三省交界的天险，纵使清兵有天大的本事也不能轻而易举地过关，况且这里有郑成功带领的精兵强将的把守。在郑成功到仙霞关之后，没过多长时间，哨兵来报，清军人马浩浩荡荡直奔关口而来。
这个时候，郑芝龙知道，隆武帝已经不信任他了。不然也不会派他的儿子郑成功去驻守仙霞关。其实，郑芝龙也担心儿子有危险，但却还是不肯出兵帮忙。而且由于他操控军政大权，所有的军饷以及粮草都是被他控制，所以，尽管是他的儿子驻守，他也没有供给粮草。不仅如此，他还派自己的心腹之人到仙霞关，想让郑成功撤军。郑成功见到使者时，非常愤怒地斥责说：“现在敌人就在眼前，我军的粮草供应不足，原先说好的太师（指郑芝龙）供应粮草，怎么现在不仅没有粮草还要让我撤兵？”
面对这样的责问，使者显得非常害怕，战战兢兢地问道“将军，你们的粮草全用完了吗？”
听到使者的这话，郑成功顿时火冒三丈，说：“难道我们要那么多粮食想给清兵吗？你来看看我的夫人和仆人的首饰及贵重衣物都卖掉换粮了。”那使者一见，果然，郑成功的夫人都穿着粗布衣裳，身上也不见任何首饰。使者也不敢在郑成功面前说什么，只能连声说“是”，说回去上报太师多多送来粮草。其实，使者这是保命之策，因为他知道，再说下去弄不好就会被郑成功斩杀了。
脱身之后，使者匆忙赶回郑芝龙的营寨，这时的他已经被吓得魂不附体了，下马后就瘫软在地。见到郑芝龙后就立即跪在那里禀报说：“太师的使命我没有完成。”
“他不肯回来吗？”
“下官根本就没敢说让他回来，否则肯定不能活着回来见您了。”
“这话从何说起？”
使者便把郑成功的情况一五一十地说给郑芝龙听。
听完之后，郑芝龙知道儿子和自己已经不是同路人了，心里也不知道是高兴还是痛苦，因为儿子都是谨遵了他的教导才有今天的做法啊。郑芝龙沉思着并且嘴里还自言自语地说：“这个孩子这么固执，我不发粮，难道他们能空着肚子打退清兵吗？”
后来，郑成功又多次派人来要求发兵发粮，使者没有一次能见到郑芝龙，而此时的军情隆武帝已经知道得很少了。守关兵无粮，也就逐渐逃散了，郑成功同将士们死守仙霞关，最后还是无法抵挡清兵的强大攻势，官兵死伤无数，郑成功不得不退兵，回到福州养精蓄锐以图再起。