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第22章 生物医用高分子与大分子化学生物学(1)

生物医用高分子材料包括医用植人材料、药物载体材料、临床检测材料和细胞与组织培养材料等,用于疾病诊断、治疗或组织器官替换、修复、再生。要求高分子在具有特殊功能与性能的同时还具有对人体组织、血液不产生不良作用的性质。世界上现已应用的医用高分子已有近百个品种,消耗量年增长率达15%。有非植人性的如一次性注射器、手套、输液袋(管)等,有植人性的如人工血管、人工瓣膜、人工晶体、人工脏器、药物载体、齿科材料、骨水泥和手术缝合线等。

生物医用材料产品的附加值非常高,但其质量直接与使用者生命安全相关,发达国家多年来已将生物医用材料的研究作为优先发展的重点领域。近年来国际上此领域的研究蓬勃发展,出现了许多新的研究热点并孕育着新的突破。生物医用材料的研究与开发对提高人民健康水平、国防和国家经济发展都具有重要意义,国外生物医用材料的产值近年已与半导体工业相当,每年以20%左右的增长率递增,而我国产品在世界市场份额不足2%,离我国在疾病治疗、创伤愈合和人口控制等方面对医用高分子材料的需求差距仍很大。

一、发展历史回顾

我国医用高分子材料研究起步于20世纪50年代,在世界上属于较早的,早期开展了人工血管、输血塑料袋等研究工作,对于几大类医用高分子材料目前都有一定规模的研究与生产,约有50多个单位从事医用高分子材料研究与开发,涉及60多种高分子材料,制品约400余种,据不完全统计,我国医用硅橡胶有10个品种,制品达百种,医用聚乙烯醇年产80t,医用聚甲基丙烯酸甲酯每年达200t。

北京大学冯新德先生是我国最早开展生物医用高分子材料的教授之一,由于他的贡献,1984年被聘为日本京都大学医用高分子与生物材料研究所客座教授,1988年受聘为美国西雅图华盛顿大学生物工程中心客座教授,获1997年日本国际奖、1998年何梁、何利科技成就奖和1999年国家自然科学奖三等奖。

专题学术活动起始于1974年黄家驷先生组织在天津召开的第一次全国医用高分子座谈会,之后,冯新德、何炳林、王有槐、卓仁禧等先生多次在华主持召开生物医用高分子材料国际学术会议,如1988年昆明、1991年桂林、1994年武汉、1996年西安等。

1996年成立了中国生物材料学会,并加入了国际生物材料学会,1999年卓仁禧、俞耀庭、朱鹤孙等三位高分子学者当选国际生物材料学会会士(Fellow),我国已获得了每隔四年一次的第八届世界生物材料大会承办权。

学术组织和学术会议对于我国生物医用高分子材料的发展起了重要推动作用,许多单位建立了相关重点实验室或专门研究机构,如南开大学吸附分离功能高分子材料国家重点实验室、南开大学教育部生物医用高分子材料开放实验室、武汉大学教育部生物医用高分子材料开放实验室、清华大学生物膜国家重点实验室等。

该领域的研究涉及到材料、化学及生命科学、医学多学科专家的相互渗透和交叉。

国家自然科学基金自1986年成立以来,对生物医用高分子材料的研究给予了持续支持,在多项面上项目支持的基础上,工程与材料科学部与化学科学部于1993年组织了跨学部的题为“生物医用材料的基础研究”重大项目。该项目承担单位中从事高分子材料的有南开大学、武汉大学、南京大学等单位,南开大学何炳林院士为项目负责人。另有几个单位从事无机或有机/无机复合医用材料。经过四年的努力,该项目在生物医用材料与生物体系之间相互作用的规律;医用材料设计、合成的新思想、新方法;医用材料在体内的降解过程及具体生物医用材料的制备等方面,开展了深入、系统且富有成效的研究,取得了一系列较高水平的研究成果。“八五”、“九五”、“十五”期间,自然科学基金还设立医用高分子材料方面的重点项目9项。在此基础上,在国家自然科学基金会的组织下,在此领域的研究队伍获得了“973”的进一步资助。

二、高分子科学与生命科学的桥梁

合成高分子的许多重要问题也是要理解高分子链的折叠、手性控制等。生物高分子与非生物高分子的折叠过程均由链的初级结构、分子问或分子内有方向性的和无方向性的非共价相互作用等因素决定。

将生物大分子的初级结构与其三级、四级结构进行关联是科学的重要命题,最重要的决定因素包括大分子链的折叠与手性。

生物大分子和合成高分子都具有四级结构。初级结构是化学组成、构型、构象等;三级、四级结构对功能和性能起着根本的决定作用。

生物大分子以特定方式折叠形成二级结构,由二级结构决定三级构筑和所形成聚集体的功能。对生物大分子折叠过程的研究尚存在许多没有解决的问题。要想进一步很好的解决这些问题,重要因素之一是通过合成高分子的研究来进行。即合成出具有下述特点的非生物活性高分子,具有与生物高分子相同的折叠机理以天然高分子所显示的精巧水平和程度形成三维结构、功能和性能。从合成高分子或生物高分子衍生物,探讨通过控制高级结构获得与生物分子类似功能的可能性,被称为合成可实现溶液中精巧高级结构的低聚物(foldamers)的研究正在成为高分子科学研究的新方向。就是合成链状高分子的构象控制。(foldamers定义为能形成特殊紧密构象的聚合物;能折叠成构象有序状态的低聚物,其结构由无键连基元以非共价键相互作用实现稳定化,一类是单股螺旋链,只发生折叠;第二类是多股螺旋链,既有相互作用又有折叠)。

以螺旋聚合物链分子内交联形成有机高分子纳米管的工作就是这方面的例子。

生物大分子所具有的主要功能包括分子识别、信息存储、催化,这些过程都涉及到稳定的紧密三维结构生物大分子,这些生物大分子以纳米尺度颗粒悬浮在生理溶液中,每个颗粒中只含有一至几根链,链上的骨架原子空间位置是固定的,只有少数原子在其平衡位置有微小涨落。这些粒子的表面上存在丰富的三维信息,分子尺度的凹凸使得这些粒子具有亲和性、专一性的功能。链状合成高分子要具有类似结构和功能,应该也是在溶液中形成具有高级有序紧密结构,研究合成高分子溶液有序构象对于深入认识自然界生物高分子更为重要。

生物大分子按主链骨架结构分为三大类,但实际上生物大分子丰富多样,主要归根于共聚物序列的变化。由此可看到高分子合成化学中共聚合仍大有文章可做。

手性聚合物的合成与性能研究近年来又取得了许多新进展。从大分子构筑单元获得手性构筑也备受重视。

三、高分子金属配合物(络合物)研究

研究生物体系高分子金属配合物既有助于深入理解和认识生命过程,又有助于更好的设计和制备功能高分子金属配合物。自1985年以来,土田英俊等开始组织召开每两年一度的IUPAC高分子金属配合物会议,长期以来,模拟酶催化是此领域的重要内容,最新进展已发展到高分子固载纳米金属粒子或金属簇。此领域的研究涉及到化学的各个方面,与生物学、物理、医学等相交叉。目前,更加呈现出多学科交叉的特征,且其他科学技术的发展为进一步研究高分子金属配合物结构与性能关系提供了可能性,研究具有新催化性能、纳米结构和光电信息功能等高分子金属配合物的都非常活跃。今后需优先解决的问题包括:高分子配体一金属间配位键的特征(键长、稳定性等)及其与小分子配合物的差别仍需进一步研究;大分子链三个层次的运动(链段、整链、链间)的作用,配位过程热力学和动力学,定量研究方面等。

四、聚电解质与生物大分子

聚电解质是在溶液中能解离成含离子的聚合物,其性能与不带电荷的高分子有很大不同,主要是静电相互作用的存在,大多数生物材料如DNA、RNA均属此类,对这类材料的理论模拟研究目前是很受重视的,对聚电解质构象问题的深入理解,将为蛋白质、核酸等生物大分子的研究提供可靠的分子模型和相互作用机理,聚电解质中存在的长程静电相互作用与其他相互作用如氢键、范德瓦尔斯力相互竞争、共同对聚合物构象形态起作用。理解长程静电相互作用对高分子构象统计行为的影响对理论描述增加了难度。

基于分子模型的标度理论是克服传统德拜理论所存在困难的最好方法,这方面的理论和模拟研究是指导这一体系自组装实验,如多层正负离子聚电解质交替组装的理论基础。

德国马普高分子所的教授发现聚电解质的形态并不只是取决于电荷强度本身,还取决于正负电子在聚合物链上的分布序列。DNA和其他带电荷的生物高分子也是很重要的,DNA持续长度是50nm,可将此看成带电荷的刚性棒,研究发现,在多价离子存在时,能观察到特别有趣的相关相互作用,这是因为反离子聚集的强相互作用,带电荷的刚性棒在多价离子溶液中存在超电荷现象,当大质量盐溶液中,观察到了离子体积效应。研究超电荷效应对理解胶体稳定性、DNA双螺旋相互作用和电泳很有意义。

设计合成了磺化聚苯用于研究DNA带电荷的刚性棒在水溶液中复合过程。

五、旋光聚合物

当一个分子的镜像结构不能与这个分子本身重合时,这个分子就是一个手性分子。手性是自然界存在的普遍现象,生命体中蕴藏着大量的手性分子,手性分子的研究在生命科学、制药以及材料科学中起着重要的作用。另一方面,分子往往要通过分子之间的相互作用来实现其功能。当分子与分子之间相互作用形成聚集体或者材料时,是不是要求分子本身都必须具有手性或者非手性分子能否形成具有手性的聚集体问题,就成了手性研究领域的一个热点。

螺旋选择性聚合可实现对聚合物相对分子质量和旋光方向的控制。合成单向螺旋链高分子仍是十分重要的研究方向。

刘鸣华等通过形成有序高级结构从非手性分子可以构筑手性体系,研究了分子以上层次的手性的基本特征以及构筑这些手性聚集体对分子的基本要求。他们发现当非手性的萘并咪唑长链衍生物铺展在含有银离子的亚相上时,可以与银离子发生原位配位,由于二维界面的限制和萘并咪唑环的影响,所有的芳香族分子不能排列在一个平面内,从而相邻的官能团只能互相扭曲,当这些官能团仅向一个方向扭曲时,就产生了螺旋手性。值得指出的是这类手性与分子的手性有所不同,组装分子聚集体的手性方向是随机的,而不是惟一的。他们进一步用圆二色性光谱考察了在石英板上组装好的萘并眯唑长链衍生物有序膜与银离子配位时手性产生的动态过程。这一研究工作实现了用非手性分子在气液界面形成手性聚集体的转变,对于研究手性材料的形成及功能等具有重要意义。相关的研究工作在美国化学会主办的Chemistry.org网站上进行了介绍。

六、受生物启发或模拟生物体系的高分子

模仿由生物生产的天然材料,进行材料科学研究,是受到国际重视的一个重要方向。受生物启发,对材料结构仿生、功能仿生或过程仿生的研究有望得到性能很好的材料。

对由生物过程生成的天然材料的组成、结构研究是仿生材料的基本问题,是进行仿生设计的前提,已开展的研究也是较多的集中在此。

天然材料的基本特点是轻强韧。

与生物高分子结构类似或相同的高分子材料。生物高分子的性能在许多方面比合成高分子优异,是由特殊化学或物理结构决定的。通过对天然生物材料的观察、分析、模型计算和分子设计,制备与生物高分子相仿的材料。高分子科学早期研究中从研究天然橡胶人手,得到了合成橡胶(聚异戊二烯)。蚕丝、蜘蛛丝等天然纤维的仿生合成是正在努力的方向。天然生物材料中有许多是复合材料,如竹子、骨、贝壳等。复合材料设计中模仿天然生物材料的理想结构,有望获得性能突出的聚合物基复合材料。

七、抗菌高分子

美国宾夕法尼亚大学Klein、DeGrado和麻省理工大学Tew教授合作在抗菌高分子方面作出了有突破的进展,有望用于需抗菌的工作台面到智能织物,所合成的多肽分子具有长久抗菌性能,人体在遇到外来侵害时,第一道防线是防卫性多肽,在白血球抗击外界感染前就开始起作用,这些蛋白质在遇到细菌时能破坏其细胞膜,导致细菌细胞破裂,造成细菌死亡。合成的抗菌分子就是以类似原理起作用。是具有双亲结构带正电荷的磷脂质体,遇到外表带负电荷的细菌细胞膜,黏附并使其破裂。合成多肽的分子形状很重要,其综合物理化学性能更为重要,特异选择性也是必须考虑的。

抗菌高分子纤维:管云林教授在仿生抗菌纤维研究方面取得了重要进展,已发表相关研究论文多篇,其中有的论文已被国外同行多次引用。

大量存在于虾、蟹等甲壳中的壳聚糖,作为一种资源丰富的天然生物高分子,是迄今为止发现的惟一的天然聚正离子化合物。研究表明,壳聚糖和它的衍生物显示出了良好的抗菌活性,抗菌谱广。以往采用的织物抗菌剂多为无机物或有机小分子化合物,存在毒性大、易被洗脱等缺点,而以壳聚糖作为抗菌剂能克服上述问题。黏胶纤维具有很好的穿着舒适性,是由纤维素为原料制成的,纤维素同样是自然界中贮量巨大的可再生天然高分子材料,管云林教授选择了以壳聚糖与黏胶纤维共混制备天然抗菌纤维,因二者结构相似具有良好的相容性,最终织物仍具天然高分子材料所特有的环境友好性能,对保健和环保性衣着织物的研究与开发具有重要意义和广阔的应用前景。