用于组织工程的高分子材料成为近几年的重要研究对象。组织工程是在具有特殊三维结构的可降解聚合物中种植细胞,在一定条件下孵育后形成组织,植入病人体内,组织存活并具有功能时,聚合物完全降解。在软骨、皮肤及心脏瓣膜等方面已取得较大进展。对所需的支架材料,性能的要求要比一般医用材料更高,应同时满足下列要求:相容性好,不引起邻近组织的排异反应,降解速率适宜,在组织生长中需要其具有支架作用时,应具有生物力学所需要的强度,在植人体内时及随后的一段时间内仍能保持原有形状,随组织生长而逐渐降解,表面性能应有利于保存和促进细胞功能。中国科学院化学研究所王身国在用于神经修复组织工程的可降解高分子材料方面作出了出色成绩,动物实验已证明能实现神经组织修复再生。目前,已有聚乙醇酸、聚乳酸和聚乳酸一乙醇酸共聚物三种材料获得成功应用并获美国FDA批准。
介入诊疗高分子材料是我国亟待研究赶上世界水平的一类附加值非常高的医用材料。
医用高分子的生物相容性和血液相容性对其在心血管心瓣膜材料、抗凝血材料、心血管材料及介入导管及器件等方面的应用极其重要。南京大学林思聪通过对生物医用材料生物相容性中血液相容性的分子工程的深入研究,提出“维持正常构象假说”和“化学放大”原理,使争论达半个世纪的血液相容性与材料结构关系的问题得到了本质的阐明;在此基础上对抗凝血生物医学材料表面分子结构的设计、建构与组装也得到了较好的解决,发展了高分子材料表面接枝改性的新途径,有效地提高了材料表面的抗凝血性,从而使生物医用材料中这个重要领域的研究形成我国自己的体系和特色。
十、受到国际关注的几项中国学者的研究成果
我国学者在生物医用高分子方面的研究取得了一定的成就。2003年,美国化学会网站每周一期(每期8篇)的Heart cut栏目评述过的我国生物医用高分子的文章就有多篇。
卓仁禧及其研究小组在固定化酶催化聚合方面的工作很有新意。他们先将硅烷偶联剂与多孔二氧化硅反应,随后以谷胺醛将脂肪酶连接在多孔二氧化硅表面,实现酶固载化。实验发现,这种固载化酶催化三亚甲基碳酸酯本体聚合的活性远比未固载的高,得到的聚三亚甲基碳酸酯相对分子质量高达87400,相对分子质量分布2.06,催化剂可反复使用多次,且催化活性在再循环时更高,聚合物收率不变。
聚丙烯酸甲酯是广泛应用的通用高分子,但不具有生物降解性。卓仁禧及其研究小组将2-亚甲基-1,3-二氧庚环(MDO)与丙烯酸甲酯经自由基加成和开环聚合共聚得到了含脂肪族聚酯结构的共聚物,具有生物可降解性,这类聚合物在水中稳定,如将共聚物放在37℃磷酸缓冲液中6个月,其质量和相对分子质量均未降低,而在从蚯蚓中提取的酶存在下,共聚物发生降解,例如,MDO组分为11.6%的共聚物,在10天内失重20%以上,相对分子质量降至一半。
姚康德研究小组通过共聚对聚乳酸进行改性,他们将L-乳酸、柠檬酸、聚乙二醇或其他二醇如1,6-己二醇共聚,得到多嵌段共聚物,比聚乳酸均聚物亲水性好,水解比聚乳酸快,但同时拉伸强度下降50%,熔点、玻璃化温度降低、断裂伸长率增大。
陈学思及其研究小组在己内酯和丙交酯开环聚合的新催化剂方面取得了进展,制备了一种具有很好催化性能新的稀土钐催化剂。将金属钐在-78℃下溶于液氨,然后加入环氧丙烷,形成异丙基钐胺。此化合物能在40~60℃催化己内酯和丙交酯开环聚合,即可进行均聚反应,也可进行共聚。引发机理是催化剂上的烷氧基进攻羰基碳,钐与单体酯基氧结合形成新的烷氧钐胺活性中心。
姚康德教授等在甲壳素上接枝聚乳酸制备得到具有细胞相容性的接枝共聚物。在65℃下将乳酸与甲壳素混合,在80~90℃真空脱水获得接枝共聚物,所得产物无水条件下为脆性,含水增塑后变为韧性。接枝共聚物拉伸强度提高,虽然细胞在共聚物上的生长速度随聚乳酸支链含量的增加而降低,但材料仍具有较好的细胞相容性。力学性能与生物特性的最佳协调可由共聚物中组分调整而实现。
十一、高分子“温度计”
利用温度变化诱导的含荧光物质的聚合物相转变,获得纳米尺度的器件,在特定温度区域,荧光强度发生非常大的变化,从而显示出温度。所用聚合物是聚-N-烷基丙烯酰胺,其中含有约1%的荧光单体单元,在较低温度下,此聚合物几乎没有荧光,随着温度提高,聚合物开始发生相转变,局部极性下降,引起聚合物链上荧光组分荧光强度的大幅增强。例如,37℃时的荧光强度是29℃的13倍。对应每度的变化这种方法给出的荧光强度是其他方法的10~30倍。这种结果至少可反复10次。而敏感温度的范围可由变换聚合物单体上的N-烷基而改变。有望用于医学、生理学和分子生物学检测等。
十二、界面相互作用研究新方法
酯质体膜与聚合物黏附相互作用对于聚合物在药物控制释放和基因治疗方面的应用起着重要作用,在聚合物黏附的宏观效应方面已进行了大量研究(如断裂硬化、体积变化、膜形状变化等),但在分子水平上的研究刚刚开始。以衰减全反射傅里叶红外检测高分子在酯质体双层膜上的吸附与扩散动力学,获得了分子尺度的信息。该研究提供了聚合物链在酯质体双层膜上吸附和扩展动力学新认识:聚合物在双层体系凝胶和流体两种状态的扩展均与高分子聚合度无关、扩散时间短、酯质体重新取向等现象意味着聚合物在流体双层膜表面吸附的速度控制步骤是聚合物链自组织和酯质体双层膜重构。
模型体系是常用酯质体简单双层结构,在固体基体表面上的双层膜的静电荷为零,避免了静电荷影响带来的复杂性,此体系在23℃有一个凝胶到流体的转变,便于研究酯质体的流动效应,并保持生物类酯膜的流体特性,由纳米尺度水层将双层膜与基体隔开。
实验过程中,将聚甲基丙烯酸10mg/L到1000mg/I,稀溶液与双层膜接触,以红外光谱原位检测。质量黏附对时间的曲线表明,由于聚甲基丙烯酸与酯质体端头基团静电相互作用,聚合物很快发生吸附,聚合物链在双层膜表面的扩展可由带电荷吸附剂与不带电荷吸附剂的强度变化比来检测。此比值的指数衰减表明,从其三维构象到二维构象链的“去折叠”使链段一酯质体静电接触增加。
结果表明:扩展速度比酯质体在双层膜中的扩散速度低,而且聚合物在双层体系凝胶和流体两种状态的扩展均与聚合物中重复单元数无关,意味着液滴在黏弹表面上的扩展。偏振光红外光谱的确表明聚合物吸附导致酯质体链相对于基体的重新取向,对应凝胶双层膜变化角度约10°,对应液体7°。将二元色性与离子化比例进行相关分析,计算出了当体系达到平衡时,聚合物上的一个带电荷单元至少影响5个酯质体端基基团。
十三、单一活化同时多重释放的超支化高分子
所设计合成的超支化高分子,在特殊条件下,可在几代所有支化点同时发生断裂,呈“小瀑布式释放”、“自毁灭”、“超支化放大”。可用于药物控制释放或化学放大器。
十四、血液净化高分子材料
何炳林等在深入认识生物大分子分子识别的基础上,设计合成了特异性免疫吸附剂和高选择性血液毒性成分吸附剂,用于净化血液中致病物质、神经毒素、过量药物,并为进一步解决血液净化法低密度脂蛋白清除和自免疫疾病治疗等奠定了基础。这一研究不仅总结了血液吸附性能与血液净化功能之间的关系,揭示了主客体之间的分子识别规律,而且成功地使两个以上的品种开始产业化。
中国科学院成都有机化学所邓先模在聚乳酸型可降解材料方面的研究处于较高水平。有望用于骨折病人手术时植入的固定夹板等。
十五、综述
今后,医用高分子材料的研究将会更加关注材料与机体细胞间的相互作用和医用高分子表面修饰;对适于组织工程应用的和具有不同降解速度可降解高分子材料的研究仍将很受重视。同时,有机聚合物无机纳米复合型仿生医用高分子材料的研究会有新的进展,长远来看,具有生物活性的医用高分子材料将不断逐渐面世并走向应用。
目前,以生物高分子为起始物,进行组装、复合制备图案化、复合材料、构筑等研究日益增多,如MIT研究小组以多肽进行组装、获得了各种构筑;Naik等以多肽等生物高分子作为模板(起催化剂或诱导剂作用),进行无机物生物矿化过程的研究,观察到了生物高分子对无机物的成核作用和生长过程的控制作用,研究发现其活性可控。在许多情况下,生物高分子/无机纳米复合材料中的生物高分子(例如酶)依然保持了活性,他们详细考察了各种生物高分子对无机物的成核作用规律;制备了高分子与生物高分子/无机纳米复合材料的纳米图案化,发现在周期性合成高分子的图案中,生物高分子催化无机物形成直径约在500nm的无机颗粒连续排列的阵列,可望作为光子学器件的制备方法之一。含生物活性侧链的聚烯烃、其他聚合物等都正在被大量的研究和报道。
生物材料制备现在有两条互为补充的途径。一条是从大到小,将复杂生物体系裂碎成其组成部分。例如将病毒粒子分离得到外壳形成病毒笼;另一条是从小到大,从分子或原子生成新的超分子构筑,需要对每个分子构筑单元及其结构、组装性质、动力学行为有很好的认识。分子组装的两个关键因素是化学互补性和结构相容性,在自组装中以非共价键弱相互作用将构筑单元结合起来。借鉴自然过程,已在纳米材料和生物科学的结合上取得了许多进展,包括用于三维细胞培养和组织工程的纳米纤维材料、多肽或蛋白质纳米管、螺旋带的组装、多肽蛋白和酯质体支架的制备、由噬菌体选择组装获得电子材料、用微波调整分子行为等。