刘备登基称帝后，做的第一件事就是要讨伐东吴，为关羽报仇。赵云首先站出来反对，他认为，曹丕篡汉自立是****，而东吴杀害关羽是私仇，当前应该最先讨魏而不是伐吴。孔明与百官也都来劝谏，刘备听不进去，他调集七十万人马，又借来五万番兵，共七十五万大军，就要出征伐东吴。张飞在阆中听说关羽被害，日夜痛哭。手下的将士让他喝酒消愁，他一醉怒气更大，将士对他稍有冒犯，他就用皮鞭抽打，有的甚至被活活打死。刘备的使者到来，张飞让使者代他向刘备请求，伐吴时他愿意作为前部先锋。
孔明见刘备每日操练人马，要亲自征讨东吴，和朝臣再次苦劝，讨东吴不必御驾亲征，只要派个大将去就行了。刘备刚有点回心转意，张飞来了，指责刘备当了皇帝，就忘了桃园三结义的情分，不为二哥报仇。这一来，又把刘备的火挑起来，他立誓亲自伐吴。张飞辞去，刘备就要发兵。学士秦宓上前苦劝刘备不可为报私仇而以身犯险，刘备把他下狱囚禁起来。孔明上表想救秦宓，被刘备扔到了地上。他命令孔明保太子守两川，让马超兄弟和魏延守汉中，点齐人马，择定章武元年七月丙寅日出兵。
张飞回到阆中，下令全军三天内准备白旗白甲，戴孝伐吴。第二天，范疆、张达二将前来求告，请求宽限几天。张飞急于报仇，认为二将故意违抗命令，把二将绑到树上，鞭打五十，喝令：“明天办不齐就杀你们示众！”二人回营商量，当夜刺杀了张飞，割下人头，带上几十名亲信投奔东吴去了。张飞死时五十五岁。张飞的部将吴班一面写表奏明刘备，一面让张苞收殓张飞的尸体，让张绍守阆中。
刘备刚出征，觉得心惊肉跳，坐卧不安，连夜派人请教孔明，孔明说：“应当是损失了一员大将。”刘备按兵不动，三天后，吴班赶来向刘备报丧。得知张飞遇刺，刘备放声大哭，昏倒在地。次日，张苞身穿重孝，领一队人马飞奔而来，拜倒在刘备脚下。刘备悲痛欲绝。刘备让张苞与吴班领本部人马打先锋，为父报仇。张苞正要起兵，关兴飞马来到，也要随军前去报仇。二人争当先锋印，互不相让。刘备喝止二人，让他们也结拜为兄弟，共报父仇。张苞年长一岁，关兴拜他为兄。刘备让吴班为先锋，张苞、关兴护驾，水陆并进，杀奔东吴。
孙权收留了范疆、张达，听说刘备亲率七十五万大军东征，与百官面面相觑。诸葛瑾表示愿意充当使臣，前去与刘备讲和。刘备来到白帝城，诸葛瑾求见，把袭取荆州的责任推到了吕蒙身上，并声称如今吕蒙已死，
孙权表示愿意把妹妹送来，两家重归于好，再结联盟，共灭曹丕。刘备不答应讲和，把诸葛瑾赶走。诸葛瑾回见孙权，将情况如实禀报。孙权走投无路，就派赵咨为使者，向曹丕称臣，请曹丕攻汉中，化解东吴的危机。曹丕接受了表章，封孙权为吴王，却迟迟不肯发兵，仍持观望态度。孙权情急之下，派孙策的养子孙桓为左都督，朱然为右都督，起水陆人马前去抗击刘备，双方大战几场，吴军战败，损失李异、谢旌、谭雄、崔禹等许多将领，孙桓败走彝陵。孙权只得起用韩当、周泰、潘璋等老将，领兵十万，再去迎敌。甘宁也抱病出征。
刘备见关兴、张苞连打胜仗，感叹地说：“当年跟随朕的老将都没用了，两个侄子如此英雄，还怕不能荡平孙权？”黄忠很愤怒，私自带几个随从到吴班营中，上阵杀敌。刘备怕他发生意外，派关兴、张苞跟去保护黄忠。黄忠上了战场，先斩了潘璋的部将史迹，又杀得潘璋大败而逃。次日潘璋又出战，黄忠杀败潘璋后，不顾关兴、张苞的劝阻，穷追不舍，中了韩当、周泰的埋伏，肩膀中了一箭，幸亏两员小将杀来，把他救出。当晚，刘备来看他，他让刘备多加保重，伤重而死，享年七十五岁。刘备对东吴更加仇恨。韩当、周泰领兵迎敌，被关兴、张苞杀了两员部将，大败而逃。甘宁上马迎敌，遇见番王沙摩柯，头部被射中，逃到富池口，下马坐到大树下死了。刘备乘胜追杀，夺得猇亭。关兴杀了潘璋夺回关羽的青龙偃月刀，寻路回营的时候，被马忠领兵包围。张苞领兵来救，马忠败逃，又碰上糜芳、傅士仁接应。关兴、张苞只好收兵。关兴将潘璋人头献上，刘备又惊又喜。
夜间，糜芳、傅士仁巡营，听到荆州兵扬言要杀了他们再投刘备。二人生怕性命难保，一商量，就杀了马忠，割下人头，投奔刘备，哭求：“当初我们并不想背叛您，是中了吕蒙的奸计，不得已才投降的。”刘备不听，让关兴把二人零刀碎剐，与潘璋、马忠的人头同祭关羽。吴兵一败涂地，百姓吓得日夜号哭。韩当、周泰向孙权禀告了详情。步骘提议，可献出范疆、张达，刘备已报了关羽的仇，如果能再报张飞的仇，就会撤兵。孙权就用檀木匣装上张飞的头，用囚车押上范疆、张达，献给刘备，并提出交还荆州，送回夫人，两家重新和好结盟。刘备让张苞剐了范、张，祭奠了张飞，仍不解恨，发誓非要生擒孙权不可。
孙权得知刘备定要杀他，不知如何是好。阚泽向他保举陆逊任大都督，挽救败局。孙权想到陆逊取荆州时显露了锋芒，不顾反对，筑起高坛，拜年轻无名的陆逊为大都督。陆逊怕老将不服他，要求孙权把宝剑赐给他。孙权就准他在京城之外行使最高权力。陆逊来到前线，众将都不服他，陆逊抽出宝剑，声称谁再敢多嘴定斩不饶。刘备听说孙权拜书生陆逊为大都督，根本没放在眼里。马良说上次袭取荆州就是陆逊的主意，建议刘备不要小看陆逊。刘备自认为用兵三十多年，绝对不会败给一个毛头小子。刘备的大队人马从西川到猇亭，扎下四十多座营寨，连绵七百多里，白天旌旗蔽日，夜晚火光通明。吴兵在陆逊的指挥下，紧守不出。刘备见天气炎热难耐，就下令把营寨迁到树林中，度过炎夏，等秋凉了再发起进攻。吴将见刘备移营，纷纷要求出击，陆逊认为肯定会有埋伏，不许出战。三天后，果然伏兵也撤离了，吴将对陆逊佩服得五体投地。马良几次劝刘备不可屯兵林中，刘备不听，马良就画下屯兵图前去请示孔明，孔明看图大惊失色，说：“谁让这样安营的？可让皇上立即杀此人！”马良说：“是刘备。”孔明长叹：“汉朝气数尽了。假如陆逊用火攻，战线拉七百里长，怎么互相救援？我只能设法保住成都，让皇上到白帝城避难。我在鱼腹浦埋伏下十万大军，吴兵不敢追赶。”
孙权听说陆逊已定下破蜀的良策，派全部兵力归陆逊指挥。曹丕派人探听后，说：“刘备必败，而吴兵倾巢而出，我们可以用助吴攻蜀的名义发三路大军，等吴兵追击蜀兵的时候，我们就能一战平定江南。”他派曹仁、曹休、曹真各领一支人马，暗袭东吴，他亲自领兵接应。陆逊见时机已到，先派部将淳于丹发动试探性进攻，淳于丹败回，刘备更加放心。陆逊命令各部将领，带上引火物资，分头袭击刘备的营寨。徐盛、丁奉不信这样就能击败刘备。陆逊却说：“此计肯定能成功，只是瞒不过诸葛亮，还好他不在这里。”当夜，吴兵分头行动，到处放火。刘备的营寨转眼间都变成火海，蜀兵被烧得尸横遍野。关兴、张苞保住刘备，好不容易才逃出来，又被陆逊的大兵围困在马鞍山。关兴、张苞在前面开路，让傅彤断后。刘备刚冲出重围，朱然领兵拦住去路，陆逊又领兵追杀过来。刘备自料必死无疑，幸亏赵云杀来，一枪刺死了朱然，救出刘备，逃往白帝城。陆逊听说赵云来救，忙命部下不要再追。傅彤却被团团包围，他东冲西突，直到力尽累死。蜀军的许多文官武将宁死不屈，不是战死，就是自杀，只有杜路、刘宁投降了东吴。吴军都在传言刘备死在了乱军中。孙夫人听了，跳江自杀。