哌唑嗪治疗高血压时常出现快速减敏现象，用以治疗心力衰竭时亦然，长期服用本品仅约有30％的患者保持其血液动力学效应，故临床疗效不确切，长期服用症状改善不明显，也不能增加运动耐量，其疗效并不优于安慰剂，故实际应用受到限制。
哌唑嗪用于治疗心力衰竭时，开始时剂量宜小，首次用0.5mg而后根据服药后的反应，可加大至5mg每日3次，无不良反应时可增至1mg，每日3次。有时可出现所谓“首剂现象”，表现为服第1剂后30-60min，出现低血压、头晕、心悸甚至晕厥等，这可能与阻断内脏交感神经的收缩血管作用，使静脉扩张，回心血量减少有关。本品一般用于心力衰竭经其他静脉用血管扩张剂治疗症状缓解后的后续治疗。有二尖瓣或主动脉瓣返流患者，口服哌唑嗪可减少返流量。
应用哌唑嗪时应注意低血压反应，长期服用可出现水、钠潴留，口干、倦怠、尿潴留等不良反应。
五、结语
品种繁多的血管扩张剂，已广泛应用于治疗心力衰竭，其中有些制剂的疗效，已为几项多中心临床实验所证实，但有的则否，如钙拮抗剂硝苯地平虽有扩张小动脉的作用，但在慢性心力衰竭的长期治疗中，并未证实有效，甚至可加重心力衰竭和增加死亡率；关于血管紧张素转换酶抑制剂，在本章（第三节）专一讨论，因此本节着重讨论了几种直接降低血管平滑肌张力的药物和部分交感神经系统α肾上腺素能受体阻滞剂。
上述的各种血管扩张剂，具有扩张阻力血管和容量血管的作用，从而减低心脏后负荷和前负荷，减少心肌耗氧量，改善心功能。但它们的作用部位，作用的先后和强度都有所不同，另一方面心力衰竭患者病因、病情和血液动力学变化也都不同，因此选用血管扩张剂时必须注意这些基本而很重要的差异。
当前基本看法是：心功能Ⅲ、Ⅳ级的慢性充血性心力衰竭（主要是左心衰竭）患者，在洋地黄制剂和利尿剂治疗的基础上，均可应用血管扩张剂；心力衰竭较轻的患者，用洋地黄、利尿剂已足够，可不用血管扩张剂。瓣膜返流性心脏病（二尖瓣、主动脉瓣关闭不全），心室间隔缺损可减少返流和分流，增加前向心搏出量，但应注意不能使舒张压过分降低，以免冠状动脉灌注不足。瓣膜阻塞性疾病如二尖瓣狭窄、主动脉瓣狭窄不宜用动脉扩张剂，可用静脉扩张剂。急性肺水肿其中包括急性心肌梗死并发急性肺水肿，可用均衡性血管扩张剂，可降低左心室充盈压，同时增加心搏出量。在使用过程中应注意血容量不足及血压变化，长期使用必须顾及对神经内分泌的作用，以免心力衰竭恶化。
血容量不足，低血压和肾功能衰竭列为血管扩张剂治疗的禁忌证。
四、血管紧张素转换酶抑制剂
20世纪80年代中期以后，用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）治疗充血性心力衰竭，是继血管扩张剂之后在治疗学上的一个重大进展。ACEI不仅阻断心力衰竭时被激活的肾素-血管紧张素系统（RAS），扩张血管，改善异常血液动力学，尚能阻断组织的RAS，抑制局部自分泌和旁分泌，改善器官及细胞的功能。几项大系列临床实验，如SAVE、CONSENSUS、SOLVD等都证实长期应用ACEI治疗充血性心力衰竭，可降低病死率，减轻症状，提高患者生活质量；对无症状心力衰竭阶段，已有神经内分泌的激活，ACEI可保护心肌，防止心室重构（remodeling），延缓充血性心力衰竭的发生，因此已确认ACEI是治疗心力衰竭的有效药物。
一、ACEI治疗心力衰竭的病理生理基础
不论何种病因所致的心力衰竭，在其发生、发展过程中，机体为了保证各重要器官的血液灌流量，除了启动心脏本身的各种代偿功能外，同时也启动心外的代偿机制，如水钠潴留，血容量增加和血液重新分配等，这些代偿机制的完成，是通过神经内分泌系统而得以实现的。
（一）交感神经系统（SAS）
心力衰竭时心搏出量减少，反射性地通过压力感受器，使交感神经活性增加，循环中去甲肾上腺素（NE）增高，其增高的程度与心力衰竭严重程度呈正相关。交感神经兴奋后，虽然可使心率加速，心肌收缩力加强等启动一些代偿功能，保持心功能于相对平稳水平，但NE持续地增高，可增加心肌耗氧量，直接损伤心肌，增高心肌细胞膜的通透性，进而引起Ca2+的超负荷，使心肌细胞β-受体下调（见本章（第五节）），同时增加心脏前后负荷，直接激活激素-血管紧张素系统（RAS）等一系列促使心功能恶化的机制，形成恶性循环。
（二）肾素-血管紧张素系统（RAS）
心力衰竭一旦出现，心搏出量就会减少，静脉回流障碍，导致有效循环血量下降，结果一方面使肾脏血流量和肾灌注压下降，肾脏入球小动脉牵张性刺激减弱，旁球细胞被激活而肾素释放增加；另一方面交感神经兴奋，儿茶酚胺释放加强，直接刺激旁球细胞的β-受体，促进肾素分泌。肾素-血管紧张素系统被激活，导致血管收缩、钠水潴留、血容量增加，心脏前后负荷随之增加。（图16-2）
图16-2RAS对心力衰竭的影响和ACEI的作用部位
在心力衰竭发展过程中，除了循环RAS和交感神经系统（SNS）被激活外，组织局部的RAS也被激活，并通过不同的途径和机制，参与心力衰竭的发展过程。心肌和微血管内局部的自分泌（局部分泌，作用于自身细胞）和旁分泌（局部分泌作用于邻近组织），较循环内分泌的作用更为重要，如血管局部的RAS可引起血管平滑肌增生和增加血管的紧张性，而增加心脏后负荷；心脏局部的RAS，可致心肌肥大，心肌梗死后心脏重构，并引起冠状动脉收缩，减少心肌供血等。不管是循环的还是组织的RAS被激活，在心力衰竭发展初期起到代偿性作用，但发展到一定阶段，它又是一种促进机制，加速心力衰竭的发展，形成恶性循环。
目前认识到代偿机制具有两面性，在长期而过度的代偿作用下，心肌会受到更大的损伤，加速其崩溃，因此近年提出心力衰竭的任何治疗，不仅仅限于纠正血液动力学障碍，还应干预神经内分泌的反应，从而减轻心肌损害，延缓心力衰竭的发生。应用ACEI治疗心力衰竭的病理生理基础就在于此。
二、ACEI治疗心力衰竭的作用机制
ACEI可通过多种机制起到治疗心力衰竭的作用。
1.抑制血管紧张素Ⅰ转变成活性很高的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）血浆中AngⅡ降低后，大小动脉阻力和血管收缩性均减低，使小动脉扩张，而降低心脏后负荷。因此也有把ACEI列入血管扩张剂的范畴中。此外通过抑制AngⅡ的生成，尚可使：去甲肾上腺素（NE）释放及生物合成减少，降低循环儿茶酚胺水平；血管对收缩性物质敏感性减弱；中枢神经系统交感活性减低。
2.ACEI既可抑制缓激肽的降解，又可激活前磷脂酶经花生四烯酸连锁反应而生成扩血管的前列腺环素，增加舒血管物质，其结果也可减轻心脏前后负荷（见图16-3）。
图16-3ACEI对血管舒缓素-激肽-前列环素系统的作用部位
3.抑制心脏组织的RAS，防止心室重构，防止心脏继续扩大各种原因所致的心肌损伤和心脏负荷过重引起的室壁张力增加，是心室重构的始动机制，各种促生长因子在其发展过程中，却又起着重要作用，其中AngⅡ可能是一系列生化反应的核心，它是心室重构的最重要的生长因子。因此ACEI治疗心力衰竭，较血管扩张剂更具优越性。
4.抑制AngⅡ生成，醛固酮随之减少除减轻水钠潴留外，还有助于纠正心力衰竭患者的低钾、低镁血症，减少恶性心率失常的发生。
5.可使心衰患者下调的β-受体上调，从而改善心功能Evelyn等报道，心衰患者服卡托普利或赖诺普利4周后，外周淋巴细胞β-受体即增高，这主要由于抑制AngⅡ后NE减少所致。也有报道ACEI治疗后，淋巴细胞与核苷酸调节蛋白水平较治疗前增加，β-受体上调。
6.ACEI尚可扩张冠状动脉，改善心肌供血其可能机制是与分解内源性缓激肽，使前列腺素I2合成增多有关，含有硫基的ACEI其硫基也有作用。
此外，ACEI尚有不改变压力感受器的特征，但增强副交感神经活性引起压力感受器机制的重建，加上静脉扩张作用，故其在产生血液动力学效应时，无反射性心动过速的不良作用。
三、ACEI的药理学
ACEI是一种含锌的肽基二肽水解酶，具有抑制血管紧张素转换酶（ACE）作用的物质，有天然肽类和合成肽类两种，前者有P物质、心房肽等；后者有肽类、肽类似物和肽替代物，当前临床应用的ACEI是属肽类似物。按其化学结构中与ACE活跃的锌配位体结合的成分，可分为三种，即以硫基作为锌配位体的有卡托普利（captopril）；以羟基作为锌配位体的有依那普利（enalapril）、赖诺普利（lisinopril）等；以磷酰基作为配位体的福森普利（fosenopril）可作代表。卡托普利除了其硫基与ACE结合外，还有4个部位，故它的亲和力较血管紧张素强3倍。含羟基的ACEI对ACE的抑制作用并不明显，但在肝脏中迅速酯解成二羟酸型后，就产生明显的抑制作用，如依那普利先由酯水解成二羟酸型的依那普利（enalaprilat），则具有明显的抑制作用。依那普利除它的羟基与锌配位体结合外，还有6个部位与ACE结合，所以它的抑制作用较卡托普利强约10倍且更持久。不同的ACEI对各组织的穿透力和组织上的ACE亲和力不同，故作用的强弱、时间也有不同。
（一）对RAS的作用
ACEI在体内外都能抑制ACE，减少AngⅡ生成，血浆醛固酮水平稍后也可降低，这与醛固酮的半衰期较长有关。与此同时血浆血管紧张素Ⅰ和肾素则增加，后者可能由于AngⅡ减少，肾脏灌注压降低所致的反馈机制的结果。ACEI对RAS的抑制作用，尚取决于RAS活跃的程度和患者的病理生理状态。
（二）对血管舒缓素-缓肽系统和前列腺系统的作用
ACE相当于激肽酶Ⅱ，使缓激肽降解，因此ACEI可致缓激肽降解减慢，血浆及尿中激肽水平增高。另外由于缓激肽的降解减慢而激活前磷脂酶，并经花生四烯酸连锁反应而生成前列腺素，使循环中扩血管因子增多。
（三）ACEI对血压的作用
ACEI可使血压正常的家兔、狗、原发性高血压大鼠的血压下降，对血压正常的人和轻、中、重度高血压者，都可使血压下降，主要是血管扩张，外周阻力降低的结果。在限钠或由其他因素引起血浆肾素活性和AngⅡ浓度增高时，ACEI这一个作用更为显着。长期用ACEI后，降压作用时间比血中ACE水平变化要长得多，这提示组织中ACE抑制的结果。
（四）ACEI对肾血液动力学和肾功能的影响
AngⅡ对肾小球出球小动脉的收缩作用，比入球小动脉为强，应用ACEI后，对血压正常的犬在降压的同时，可明显降低肾血管阻力，增加肾血流量，增加排钠，但不影响肾小球滤过率。肾功能正常时，则不论对正常人、高血压患者或心力衰竭患者，ACEI都可以增加肾血流量，肾血管阻力下降，使肾小球滤过率不变。此外，钠平衡状态可影响ACEI对肾血液动力学效应，血压正常且不缺钠时，ACEI不改变肾血流量和肾小球滤过率，缺钠时则可增加肾血流量，肾小球滤过率可不变或稍增加。服用ACEI5～7d后，心力衰竭患者肌酐清除率和肾小球滤过率增加，血中尿素氮和血清肌酐下降。
四、ACEI的血代动力学
ACEI制剂发展很快，目前已有数十种之多，它们的药代动力学各有所不同，故择其临床上最常用于治疗心力衰竭者作简要叙述。
卡托普利（captopril）吸收较快，口服15min后就可在血中测出，该药大部分在小肠吸收，胃内吸收较少，吸收率为60％～75％，血药浓度达峰时为1.0～1.5h，作用持续6～8h，半衰期约2h，生物利用度65％，30％与血浆蛋白结合，其代谢产物主要经肾脏排出，故肾功能减低时，终末半衰期可延长。
依那普利口服吸收亦快，服后1h血药浓度可达峰值，吸收率60％～74％，生物利用度40％。该药的36％～54％以二羧酸的活性成分由尿排出。具有活性的水解物依那普利拉在口服0.5～2h达血药峰值，连续用药3～4d后达稳态药液浓度，半衰期11h。它与血浆蛋白结合约50％，但可通过血脑屏障而进入脑内。有报道依那普利降低心力衰竭患者死亡率较卡托普利更显着，这可能与依那普利作用较强，持续时间较长，生物利用度受食物影响较小等因素有关。
赖诺普利（lisinopril）亦为口服ACEI，其药代动力学与依那普利相似，口服吸收约30％，1h起效，6h达最大效应，作用持续24h，血药达峰时间为7h，生物利用度25％，终末半衰期则超过30h，其代谢产物经肾脏排出。
培哚普利（perindopril）口服吸收亦快，服后1h血药浓度可达峰值，作用持续24h，生物利用度超过60％以上。在肝脏中水解脱脂，转化为二羧酸形式的活性化合物培哚普利拉，它在服后约3～4h达峰值，4d后达稳态血药浓度。培哚普利半衰期约1.5～3h，培哚普利拉则为10％～20％。口服量的75％药物由尿中排出，25％由肠道排泄。
雷诺普利（ramipril）也是新型不含巯基的ACEI，药效较强，作用时间长，副作用较少。口服吸收良好，生物利用度约60％，吸收后的雷诺普利与血清蛋白结合后进入肝脏，并被水解成二羧酸的活性成分雷诺普利拉。血药浓度达峰时间为1h，半衰期为4.5h，代谢产物由肾脏排出。肾功能障碍者药峰浓度增加，持续时间延长，消除减慢。心力衰竭患者，老年人半衰期也会延长，故宜适当减量。
上述几种ACEI制剂均可治疗心力衰竭且都显示有效，但哪种制剂疗效最好尚缺乏对比研究。
五、ACEI治疗心力衰竭的适用范围
经过几组大系列多中心临床试验，结果提示具有神经激素拮抗作用的ACEI是能降低心衰患者死亡率，改善患者的运动耐力，减少再次住院次数，延长顽固心衰患者寿命的有效药物。目前认为除有严重瓣膜狭窄、梗阻型心肌病外，ACEI可用于轻、中、重度心力衰竭的治疗，其疗效与病因无相关性；血浆去甲肾上腺素、AngⅡ、肾素活性水平较高者，其疗效更为显着，但不高者也同样有效。