但是，平叛斗争并不一帆风顺。由于各路讨伐军将领大都拥兵自重，不肯出力，作战多次失利。为此，翰林学士钱徽、萧愧等许多大臣都主张罢兵，赦吴元济之罪。只有裴度坚持贼不可赦。元和十一年(公元816年)六月，讨伐军唐霞寓部被淮西军打得大败。这时，其他几个宰相以为宪宗必然厌战，又乘机要求罢兵。谁知宪宗却认为胜败乃兵家之常，不肯停战，因而裴度的讨伐计划也就仍然得以执行。元和十二年(公元817年)，虽然讨伐军李恕、李光颜部屡有杀获，但讨伐军在淮西四年，粮饷耗费极大，而各道将领多观望顽寇，无有战功，宪宗为此大伤脑筋。宰相李逢吉、王涯又以军饷不足为由，请求罢兵。唯有裴度要求亲自去前线督战。于是，宪宗任命裴度为彰义军(即淮西镇)节度使、淮西宣慰处置使，统帅各路讨伐军。裴度向宪宗告别时，表示决心说：“不灭贼人，决不回朝！”
元和十二年(公元817年)八月，裴度离京到了淮西前线，屯驻郾城(今河南郾城)，慰劳各道唐军。他还亲临前沿阵地，冒着被敌骑邀击的危险，视察战情。裴度不顾个人安危深入前线的行为大大鼓舞了士气，使得战士个个英勇百倍。当时，各道军队中照例都有宦官监军，进退不由主将，使战斗经常失利。裴度向宪宗奏准，除去了宦官监军，使兵权专归主将。从此军中号令统一，士气高涨，每战皆捷。十月十一日，讨伐军大将李恕在裴度支持下，雪夜袭破蔡州城(今河南汝南)，活捉了吴元济，淮西所属申州(今河南信阳)、光州(今河南潢川)及诸镇兵二万余人相继来降。数天后，裴度带领蔡州降卒一万人进入蔡州视事，蔡州人民热烈欢迎。裴度进城后，以蔡州降卒为牙兵。有人劝他：“蔡州降卒，其心未安，不可不作防备。”裴度笑道：“我受命为彰义军节度使，首恶就擒，蔡州人就是我的人了。”裴度的宽大政策，使蔡州父老无不感激得流出了眼泪。吴元济统治淮西时，他曾下令：禁止百姓在路上交谈，不许百姓夜间燃烛，凡百姓有酒食往来者一律以军法论处。裴度除严惩盗贼和斗杀外，又废除了吴元济的一切旧禁令，百姓昼夜都可往来。同时，裴度又奏准朝廷，免除淮西州县百姓两年赋税。长期受压迫的蔡州百姓开始尝到了人生的乐趣，申、光二州也因此很快得到平定。
十一月二十八日，裴度离蔡州返京。当他走到郾城时，途遇宦官梁守谦奉宪宗之命，带了两把尚方宝剑去蔡州，准备杀尽吴元济的部将。裴度再到蔡州，对吴元济部将只是量罪加刑，少杀了很多人。梁守谦坚持要执行诏令，裴度一边火速派人送奏表向宪宗申述，一边立即动身前去朝廷。元和十三年(公元818年)二月，由于裴度平定淮西之功，宪宗又封他为晋国公，依旧在朝担任宰相。
指斥佞臣，破除割据
唐朝虽然平定了淮西之叛，但是各地藩镇割据的局面仍然存在，而且朝中奸佞擅权、宦官横暴的情况日趋严重。宪宗却满足于一时的胜利，竟下令大兴土木，修麟德殿东廊，浚龙首渠，又建凝晖殿，竭尽富丽堂皇。当时，有财政官程异、皇甫镈二人，为讨好皇帝，多次进贡所谓“羡余钱”，支持宪宗进行各项营造，宪宗就同时封他们两人为宰相。对此，裴度曾再三上疏劝阻说：“异、镈二人，并无器识，陛下为满足耳目之欲，拔为宰相。天下人都以为不妥，于陛下无益。务请深思。”宪宗不听。
对于宦官的专横，裴度也力加指斥。如当时五坊使杨朝汶大放高利贷，拷打欠户，索取息钱。有时还张冠李戴，胡乱逼债，蛮不讲理。他甚至倚势任意捕捉无辜之人，被囚禁者近千人。对于宦官杨朝汶这种横暴的行为，裴度在宪宗面前，竭力加以弹劾。当时，山东藩镇叛离朝廷，朝廷正议讨伐，因而宪宗说：“我正要与你商量山东军事，这种小事由我自己处理。”裴度说：“用兵是小事，五坊使追捕无辜之人应是大事。兵事不理，只忧山东；五坊使暴横，恐乱朝廷。”起初，宪宗听了很不高兴，后来慢慢省悟，为了加强皇权，终于下令杀了杨朝汶。
裴度在与奸佞、宦官斗争的同时，仍继续为清除藩镇割据而出力。元和十一年(公元816年)，因承德节度使王承宗勾结吴元济叛离朝廷，宪宗发六道兵进行讨伐。六道虽有十万兵力，因无统一指挥，讨伐两年，毫无功效，宪宗被迫罢兵。元和十三年(公元818年)，淮西平定，王承宗闻风丧胆，裴度趁热打铁，派人前去游说，又写信给他，劝他服从朝廷。王承宗迫于形势，只得向朝廷献地谢罪。于是兵不血刃，承德归顺。同年正月，淄青节度使李师道也被迫向朝廷献地自赎。但他实无诚意，仍恃强反复，宪宗决定发五道兵讨伐。在向淄青镇进军时，宪宗采纳了裴度的战略部署。结果，贼军惊乱，李师道被杀，淄青十二州之地终于被平定。裴度为人正直，每见朝政缺失，必竭力进谏。有一次，宪宗说自己深恶朝臣结党。裴度说：“人以类聚，君子同德，小人同恶，外似树党，内实不同，关键在于皇帝能明辨是非。”裴度这种反对奸佞的言行，使皇甫镈之流十分嫉恨。因此，皇甫镈等待时机在宪宗面前诬陷裴度。元和十四年(公元819年)，裴度终于被调离京都，去太原(今山西太原)当河东节度使。
元和十五年(公元820年)，宪宗被宦官害死，穆宗继位。穆宗是个昏君，宰相都是庸才，因处置藩镇不当，激起了以朱克融为首的卢龙军的兵变。同时，成德军将领王廷凑也杀节度使田弘正，自称留后。朝廷就分成德镇之地，另任承德军将领牛元翼为深冀节度使。王廷凑便引卢龙军围牛元翼于深州(今河北深县西)。由于河朔再叛，穆宗只得再度起用裴度为镇州(今德镇治所，今河北正定)四面行营招讨使。裴度受命之后，即整顿军队，率领部众，亲临贼境，攻城斩将，屡传捷报。但是，唐朝虽调用了各镇15万兵力，耗费了无数资财，最终仍未能平定卢龙和成德两镇的叛乱。这是因为朝中有人破坏裴度的军事部署。
当时翰林学士元稹为谋做宰相，勾结知枢密使宦官魏弘简。他因忌妒裴度，凡裴度处置军事，每有论奏，他都恃宠蒙蔽穆宗，处处阻碍。裴度在前线多次上疏揭露元稹罪过，指出：“河北逆贼，只乱山东；朝中奸臣，必乱天下。若朝中奸臣尚在，则逆贼纵平无益。”穆宗虽不高兴，终因裴度义正辞严，只好降魏弘简的官、罢元稹的职。但他同时也对朱克融、王廷凑进行妥协，先后封朱克融为卢龙节度使、王廷凑为承德节度使。穆宗虽罢了元稹的官，但仍宠爱元稹，不久，就拜元稹为宰相，并不顾多数谏官的反对，罢了裴度的兵权，给了他一个东都留守的闲职。朱克融、王廷凑虽被封为节度使，仍未解深州之围。有人从前线传来消息：因罢裴度兵权，军心动摇。穆宗不得已，就命裴度从太原回京陛见，再去东都洛阳。元稹一当宰相，即请穆宗罢兵。但朱克融、王廷凑并不服从朝廷。裴度离太原时，写信给他们俩人，责以大义，朱克融解深州之围而去，王廷凑也稍退兵。穆宗长庆二年(公元822年)三月，裴度回到京师。他在朝见穆宗时，叙述朱克融、王廷凑暴乱河北，自己讨贼无功，慷慨激切，涕泪横流。在朝文武官员都被他的忠心所感动，不少人流出了同情之泪。穆宗见裴度为众望所归，只得保留他的兵权，于第二天命他为淮南节度使。
还在裴度回到京城之前，昭义军监军宦官刘承偕倚势凌辱节度使刘悟，纵容部下违法乱纪，激起广大士兵不满，刘悟将他囚禁。在裴度回朝述职时，传来刘承偕被囚消息，穆宗大怒，问裴度如何处置此事。裴度说：“刘承偕恃宠不法，陛下欲使天下武臣忠心为国，唯有斩刘承偕示众，才能使四方群贼破胆，天下太平。其他任何处置都无济于事。”穆宗因刘承偕是太后养子，不便杀他。裴度就建议将他流放到远恶之处，穆宗只得同意。不久，刘悟果然释放了刘承偕，昭义军也安定了下来。由于裴度处理得当，就避免了一场藩镇变乱。
正当裴度被任命为淮南节度使之时，徐州(今江苏徐州)传来消息：武宁节度副使王智兴逐走节度使崔群，自称留后；各地藩镇正在观望，以便伺机而发。朝廷闻讯大惊，臣僚们都认为应留裴度在朝辅政，以威慑四方。穆宗当天就宣布：留裴度在朝为宰相，另派宰相王播住镇淮南。
不畏奸党，巧谏皇帝
裴度回朝，使那些奸臣们很不痛快。奸臣们认为李逢吉这个人善搞阴谋诡计，以前因反对裴度讨伐淮西，被罢去宰相之职，现在可以用他来对付裴度。于是，他们便劝穆宗将李逢吉从外地调回任兵部尚书。裴度再任宰相时，他的政敌宦官魏弘简、刘承偕的同党都在朝中。李逢吉回朝后，便紧密勾结宦官，千方百计陷害裴度。裴度再任宰相仅两个多月，就被罢去相职，李逢吉代他当了宰相。李逢吉一上台，进一步勾结宦官，并在朝臣中结立朋党，继续诋毁裴度，制造和传播所谓裴度的“丑闻”。长庆三年(公元823年)八月，裴度终于被奸党们排挤出朝，去当山南西道节度使。
长庆四年(公元824年)正月，穆宗死，敬宗继立。由于奸臣当权，政治混乱，藩镇轻视朝廷。三月，牛元翼死，王廷凑杀尽了他在镇州的全部家属。敬宗闻讯，深叹宰相无才，以致王廷凑竟敢如此悖逆。翰林学士韦处厚乘机上言，他认为裴度勋高功大，中外服其威名，希望敬宗加以信用。敬宗听了韦处厚的话，当即恢复了裴度同平章事的职衔。但节度使兼同平章事，仅是虚衔，还不是宰相实职。李逢吉等恐裴度再被起用为相，就又设巧计陷害他。奸党们诬告裴度以前的一个老部下武昭，说他想谋害李逢吉，将他逮捕入狱，迫害而死，其目的是想牵连裴度，阻止他回朝任相。但武昭事件发生后，舆论都保护裴度而责罪李逢吉，因而这次奸党们的阴谋未能得逞。
敬宗宝历元年(公元825年)冬，裴度上疏请求入朝，奸党非常恐慌。李逢吉的同党张权舆，甚至不择手段地制造谣言和谶语(一种荒诞的迷信预言)，诬陷裴度有篡权之意，又说什么裴度“不召自来，其心可见”。当年敬宗虽是17岁的少年，但他也明显地看出这一切都是无端诽谤。宝历二年(公元826年)正月，裴度终于回到京师，敬宗宣布重任他为宰相。
敬宗虽厚待裴度，而裴度对皇帝并不阿谀奉承。敬宗贪图玩乐，巡游无度。裴度回朝时，敬宗正准备去游洛阳。其实当时国家财政困难，强藩跋扈；边境不宁，形势动荡，皇帝外出巡游，弊多利少。大臣们纷纷劝阻，敬宗不听。裴度知道正面劝说不行，便进行巧谏。他对敬宗说：“国家营建东都，本为天子巡幸。然自国家困难以来，东都宫殿、军营、官署，全皆荒废，须行修葺。待一年半载之后，陛下方可巡幸。”敬宗本想去东都玩乐，现在听说那里一切荒废，就大为扫兴。加上朱克融、王廷凑正包藏祸心，欲乘敬宗游幸东都之机，以求一逞，故敬宗决定不去东都。
原来，朱克融借口朝廷赐给卢龙军的春衣质量不好，扣留了春衣使，并要朝廷再拨给衣料三十万端匹。同时，他又请领兵马及丁匠五千“助修东都”，实际是想用兵力进行恫吓。敬宗为此发愁。裴度认为：朝廷对朱克融的态度要既强硬又尊重。朱克融必然不敢领兵离开老巢，也派不出这许多工匠。为此，朝廷可将他一军，令他速派兵匠来，这势必戳穿他的阴谋。否则可下一纸诏书，告诉他，近来朝廷赐给卢龙军春衣，不是常例，而是优待，三军春衣应由你本镇自己解决。敬宗接受了裴度的策略，几天之后，卢龙军见朝廷态度强硬，果然发生内乱，朱克融被杀。
敬宗年轻骄纵，且喜亲近小人。他玩乐不分昼夜，因而起居失常，懒理朝政，厌接群臣，每月坐朝不过三次。于是裴度婉言进谏。他希望敬宗勤理政事，广问群臣；又劝敬宗饮食有节，睡眠正常，冷暖小心，保重身体；还建议敬宗与臣下议事，夏季炎热，可改在清晨。经裴度劝说后，敬宗坐朝理政次数稍有增加。可是不久，敬宗终因性情急躁，责打宦官，在宝历二年(公元826年)十二月被宦官杀死。裴度定策，诛杀凶手，拥文宗继位。
明哲保身，晚年避祸
文宗即位后，裴度仍任宰相，并继续为反对宦官专权和藩镇割据作了不少努力。但不久，他因感到宦官势力太强，自己无力改变政局，态度逐渐变得消沉。
文宗太和四年(公元830年)，裴度已66岁。他因年老多病，又想到自己平生因不肯妥协，得罪了不少人，屡遭陷害，而今朝中宦官专权，大臣又各结朋党，勾心斗角，他开始感到心灰意懒。为了避免位高惹祸，他上疏向皇帝恳求辞去机要政务。文宗十分器重裴度，常差御医为他看病，并不断派人前去慰问。六月，又下诏进封裴度为司徒、平章军国重事。裴度仍上表推辞。九月，新任宰相李宗闵因嫉妒裴度，又恨他曾推荐自己的政敌李德裕为宰相，便乘裴度辞职之机，在皇帝面前对他进行诋毁，从而将裴度排挤出朝，去襄阳(今湖北襄樊市)充当山南东道节度使。
裴度虽再遭打击，但仍关心百姓利益。早在宪宗元和十四年(公元819年)，唐朝在襄阳设置临汉监牧，为放养三千二百多匹马，竟废掉四百顷民田。裴度到襄阳后，立即奏请文宗批准，撤销了临汉监牧，将四百顷土地还给当地百姓。