6月1日，北京外交部照会驻京公使团领袖意国公使，就五卅惨案提出抗议。照会指出：据报告本年五月三十日上海各大学学生因为学生被捕及工人受伤两事，在公共租界捕房门首游行演说，以示抗议。而捕房竟以武力干涉，捕去学生四十余人，登时击毙学生四名，击伤学生六名，已死二名，路人受伤者十七名，已死三名等情。本总长得悉之余，至深骇异，似此不幸之事，应请贵公使特别注意。查该学生等，均系青年子弟，热心爱国，并不携带武器，无论其行为之性质如何，断不能以暴徒待之。乃捕房未曾采取适当方法，和平劝阻，遽用最激手段，实为人道及公理所不容，自应由租界官吏完全负责。为此本总长不得不向贵公使提出最正式之抗议，并声明保留俟查明详情后，再提出相当之要求，并请贵公使将前项情形转达驻京有关系各公使查照，迅饬上海领事团速将被捕之人全行释放，并就地与特派江苏交涉员妥商办理，免再发生此类情事，是所至盼，须至照会者。
中华民国外交总长沈瑞麟中华民国十四年六月一日6月2日，国民党中央发表通电，号召全国民众一致起来抗议帝国主义者的暴行，号召国民党员“应一致努力援助国民，以与英国帝国主义相搏”。国民党上海执行部也于6月1日、4日分别发表宣言，揭露、抨击帝国主义的暴行，提出“应根据公理，与外人对我要求赔偿之前例，于惩凶赔款之外，应以取消中国与其日前缔结之一切不平等条约为赔偿此次死伤污辱与损失之最低代价。在未达目的以前，举国实行与英日经济绝交”。
在上海的孙中山夫人宋庆龄，对惨案的发生非常震惊。她公开发表谈话，指出这场斗争起于“英日强权对于中国革命精神之压迫”，“关系国家与民族前途至大，不可视为上海一隅之交涉，或数日之冲突”。赞扬上海民众的反抗行动，“在上海此实为第一次”。她提醒人们，不能指望受帝国主义控制的北京当局，上海租界的中国富绅巨商贪恋地位，也难望其主持公道，“此时唯有人民团结自救而已”。“吾人今日万不可只顾目前之小利小害，而失远大之目的与彻底之主张。此次奋斗，不可专赖一界或一阶级，如商界、政界之类，而当合工商学各界之全力应付之”。她还到学校讲演，一再阐述上述主张，并发起成立五卅事件失业工人救济会。
6月4日，外国公使团复函竟婉拒中国之抗议，认为上海租界当局的处理已经很宽大。北京外交部于当日第二次抗议并提出抗议书：“为照会事，上海公共租界枪击华人一案，业经本总长于本月一日向贵公使提出抗议，并请迅饬上海领事团速将被捕之人全行释放，并就地与特派江苏交涉员妥商办理，免再发生此类情事在案。乃续据上海报告，租界捕房于本月一日复枪毙三人，伤十八人，其以前被捕之人，仍未完全释放。又据报告所有伤毙之人，枪弹多从背入，巡捕无一死伤，显系任意轰击，毫无理由各等情。查公共租界官吏出此激烈行为，迫动公愤，致发生商工各界多数罢市罢工之不良效果，似此蔑视人道，自应由租界官吏完全负责。为此本总长不得不再向贵公使提出严重抗议，并请转达驻京有关系各国公使，迅电上海领事团立饬停止枪击，以免再肇惨祸，是为至要，须至照会者。”
6月6日，公使团仍没有从正面回答解决之法。
6月11日，北京外交提第三次之抗议：“为照会事，接准本月四日及六日来照，内开贵公使及有关系各国公使，深愿对于此次上海不幸之事故，与中国政府具同一和平之观念，并准贵公使声明，关于禁用武器一节，业经重行训令上海公共租界捕房，以后必采恪守各等因，本总长业经阅悉。惟查当初租界官吏所采取对于学生和平行动之取缔办法，系属失当，毫无疑义。又如五月三十日及六月一日等捕房之举动，实可谓为激成事变之肇端。因老闸捕房，既未预先鸣号，警告群众，又非如来照所称，该捕房处于危在俄顷，不得不用武器之境遇，竟贸然出此激烈之举动。故欲以上星期惨事之责任，诿诸一般和平行动并不携带武器之人，而不由租界官吏负之，本总长绝对不能承认，仍当继续抗议。中国政府鉴于此次案情之严重，民情之悲愤，佥以为租界官吏，至少须自动的先行取消当地戒严令，撤退海军陆战队，并解除商团及巡捕之武装，释放被捕之人及恢复被封与占据各学校之原状，庶上海地方，得于最短时间内，自然停止非常之状态。而来照所称同具和平之观念，亦足以资证明，以便进行交涉。为此照会贵公使查照，希即转达有关系各国公使，饬知驻沪领事团，遵照办理。是所至盼，须至照会者。”
公使团仍没有给予任何实质性答复。万般无奈之下，北京政府将此案作为地方事件处理，派专使蔡廷干、曾宗鉴等来上海与英日等国代表进行谈判。
6月16日，在双方代表参加的会议上，中国代表提出13条解决办法：（1）撤销非常戒备。
（2）所有因此案被捕华人，一律释放，并恢复公共租界被封及占据之各学校原状。
（3）惩凶，先行停职，听候严办。
（4）赔偿，赔偿伤亡及工商学因此案所受之损失。
（5）道歉。
（6）收回会审公廨。
（7）洋务职工及海员工厂工人等，因悲愤罢工者，将来仍还原职，并不扣罢工期内薪资。
（8）优待工人，工人工作与否，随其自愿，不得因此处罚。
（9）工部局投票权案，（甲）工部局董事会及纳税人代表会，由华人共同组织之。纳税人代表额数，以纳税多寡比例为定额，其纳税人会出席投票权与各关系之西人一律平等。（乙）关于投票权，须查明其产业为己有的或代理的，己有的方有投票权，代理的，其投票权应归产业所有人有之。
（10）制止越界筑路，工部局不得越租界范围外建筑马路，其已筑成者，由中国政府无条件收回管理。
（11）撤销印刷附律，加征码头捐，交易所领照案。
（12）华人在租界有言论集会出版之自由。
（13）撤换工部局总书记鲁和。
双方在上海一共开了3次会议，外国代表最后竟拒绝继续谈判，谈判被迫中断，交涉移到北京进行。最后，无奈之下，上海公共租界仅将总巡麦高云、捕头爱伏生免职了事，中国收回了上海会审公廨。而顾正红案则由上海交涉员与上海日本领事谈判，至8月12日才开始解决，由日本纱厂与工人订立条件六款，附件三款，包括赔偿工人损失费1万元，补助罢工损失费10万元，日人入厂不准携带武器，不得无故开除工人，提高工资等。
至此，北京政府与帝国主义的交涉结束。