周瑜和刘备都想夺取曹操的南郡，双方商定谁先攻入，南郡就归谁。
周瑜先去攻打南郡，守军曹仁已按照曹操的密计，设下了圈套。周瑜果然中计，率兵拥进外城门。一声令下，曹军万箭齐发，射向东吴士兵。周瑜左肋中箭，跌下马来。徐盛、丁奉拼命救出了他。
不久，吴营中传出消息，说周瑜因箭伤而亡。曹仁大喜，连夜突袭吴营。原来这是周瑜的计谋，曹仁中了埋伏，带领残部无法逃回南郡，只得去了襄阳。
就在周瑜和曹仁互相攻打时，诸葛亮派赵云连夜夺下了南郡城。诸葛亮早已夺到曹仁的兵符，把荆州的曹军调出城，派张飞攻占了荆州城。诸葛亮又用相同办法，把襄阳曹操守军调出城来，由关羽夺取了襄阳。
周瑜听说刘备不费气力，连夺三城，大叫一声，气得箭伤发作，昏死过去。
此时孙权在合肥打不过曹军，周瑜只好派兵去救援，自己回柴桑养伤。
后来周瑜派鲁肃去向刘备讨还荆州，得到的只是刘备借用荆州的一纸空文。
刘备的夫人因病不幸去世。周瑜得知此事，立即同孙权设下计谋，假意把孙权的妹妹许配给刘备，乘刘备来成亲的时候，捉住刘备。
这一日，刘备正在与诸葛亮闲谈，有人报告说孙权派人来提亲。刘备不知该不该答应。诸葛亮笑着说：“他们虽然能用计策，可是瞒不过我，您放心地答应下来，我自有妙计，既可娶到孙权的妹妹，又保证您的安全。”
于是刘备就答应下这门亲事，选了个日子，在赵云的保护下，前去完婚。临行前，诸葛亮偷偷地交给赵云三个锦囊，说：“这三个锦囊中有三条妙计，依计而行，一定会保证你们平安回来。”
到达目的地后，赵云按照诸葛亮的吩咐，打开第一个锦囊，看完计策后，就命令随行军士披红挂彩，到城中采购物品，随口张扬刘备和孙权妹妹要结婚的事。一时间，满城都知道了这件事。
消息传到了孙权母亲的耳中，孙母大吃一惊，因为孙权并没有跟她提起过这件事，于是叫来了孙权，孙权见也瞒不住了，就说出了自己的计谋。孙母听后大怒，将孙权狠狠地斥责了一顿。
后来孙母见刘备仪表堂堂，气度不凡，就真的把女儿嫁给了刘备。孙权也不敢再暗害刘备了。
一个多月了，赵云一天到晚没有事，也见不到刘备的面，于是他拆开了第二个锦囊。
赵云按照诸葛亮的布置，向刘备紧急报告：曹操派了几十万精兵杀奔荆州了！孙夫人听见了，急忙和刘备骑马乘车出了南徐城，赵云已在待候。
刘备一行到了周瑜养病的柴桑，前有徐盛、丁奉拦截，后有追击之兵。赵云在危急中拆开第三个锦囊交给刘备，原来是叫孙夫人出面解危。这一招很灵，那几位吴将见了孙夫人，只得退了下去。
刘备一行人马，一直逃到江边，才稍微放下心来。忽见后面尘土飞扬，追兵又来了。原来孙权想到手下人不敢动自己的妹妹，已派人送来宝剑，先杀他妹妹后杀刘备。刘备正惊慌着急，却见诸葛亮率船驶了过来。
周瑜得知刘备上了船，立即率水军追赶，诸葛亮命令停船上岸。周瑜也一路追上岸来，不料却中了埋伏，被杀得大败而回。周瑜逃到船上，就听见刘备手下的兵将齐声大喊：“周郎妙计安天下，赔了夫人又折兵。”
周瑜一听，怒急攻心，一下子昏了过去。
周瑜两次用计失败后，又想了一个计谋。他假意要替刘备攻打西川地区，想趁刘备出来慰劳军队的时候，攻入城内。不料当他来到城下时，却见城门紧闭，周瑜心中迷惑不解。忽听一声炮响，城上箭如雨下，刘备的兵马也从城外分四路杀了过来。
周瑜想到三次用计，三次失败，越想越气，箭伤再一次迸裂，昏了过去。
众将拼命将周瑜救回，但周瑜由于多次怒气攻心，箭伤迸裂，已处在生命垂危的阶段。他叹了口气说：“老天啊，老天！既生瑜，何生亮！”接着一连大叫了几声，闭上了眼睛，死时只有三十六岁。