当上中央委员的赖琏一开始无事可做，被陈诚讥讽为“闲散中委”，但不久后，他就有了任务：以特派委员的身份到湖南整理党务，解决湖南地方上的党争。他在湖南工作了两年多，七七事变后，湖南省政府改组，何健辞去省主席职务，张治中接任，赖琏借机辞去在湖南的工作，经贵州到了陪都重庆。何健和张治中二人，赖琏比较认可何健，对张治中则大加指责，这主要是因为后来张治中和中国共产党走到了一起，从赖琏的政治立场来看，这是不可原谅的，加之抗战期间的长沙大火，赖琏认为是张治中的过错，他这个在湖南长沙长大的人，对张治中没有好评价，也是意料之中的事情。
在湖南，赖琏见了投敌前的汪精卫一次，值得一记。1938年，国民党在武汉举行了一次临时全国代表大会，确定了抗战方针。会议结束后，汪精卫和妻子陈璧君带着一大帮随从到了长沙，张治中和赖琏负责接待。汪精卫在长沙住了几天，发表了一些演讲，还去了南岳衡山一趟，在南岳汪精卫做了几首“抵抗强敌、力争自由”的七言诗，并手书了几首送给张治中、赖琏和一些僧侣。在汪精卫离开的前两天，赖琏和夫人陈杏秋设宴送别，席间汪精卫知道陈杏秋是杭州人，就开玩笑说“你那美丽的杭州，居然出了王克敏那样的大汉奸。”王克敏，杭州人，曾三度出任北洋政府中财政部长，七七事变后，他成为日本在北平扶植的傀儡政权“□□临时政府（北京）”的行政委员长。汪精卫还提到了一个名叫陈群的汉奸，说他过去是国民党员，还跟随胡汉民做过事，他真为国民党惭愧。陈群，国民党□□，北伐战争时期担任过国民革命军东路总指挥部政治部主任，后担任过内政部政务次长，1938年3月，在南京成立的日伪“维新政府”里，陈群出任伪“行政院内政部长”，9月，任北平伪“□□政府联合委员会委员”。世事真难预料，汪精卫当时大骂汉奸，谁知仅仅一年之后，他自己却做了最大的汉奸，王克敏和陈群都做了他的部下。
自长沙到重庆后不久，赖琏即被派往西北工作，担任了国立西北工学院院长和国立西北大学校长，一干就是六年多时间。在西北的工作结束后，他当了不到一年的教育次长，即被委任为国民党中央海外部副部长。当时，他联合几位比较年轻的中央委员，发起了“党政革新运动”，鼓动增加几位中央常委的名额，安排自己人进去，进行政治革新，但此举遭到了多数年老委员的反对，最后蒋介石出面，在庐山把赖琏等人严厉训斥了一顿。此后，赖琏被派往海外工作，从此结束了他的“办党”生涯。
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在赖琏的政治生涯中，他做过几年的市政工作，在上个世纪三十年代，担任过三年南京市政府秘书长，还担任过连云市建市筹备组组长，连云市，就是现在的连云港市。此两件事情，鲜为人知，在此一叙。