转眼间5年时间过去了，开慧已是一个17岁的懂事的姑娘。
这一年是1918年，毛泽东即将在第一师范毕业，昌济先生也接受蔡元培先生的聘请，到北京大学任伦理学教授。开慧随父母来到北京，住在北京鼓楼附近豆腐池胡同9号，从此开始了新的生活。
在十月革命胜利鼓舞下，中国人民反帝反封建的进程加快了，信心更足了。作为中国最高学府的北京大学，是各种新思潮新言论的汇集中心。尽管父亲经常从北大带来令人振奋的消息，但开慧并不如在湖南时那么开心，因为家里少了许多志趣相投的青年朋友。就在这时，也就是这一年的9月19日，毛泽东为组织赴法勤工俭学运动来到了北京。开慧为此高兴不已。经昌济先生的介绍，毛泽东在北京大学当了助理员，他利用学校的有利条件，不仅努力学习各种课程，而且广泛结识革命志士。工作和学习之余，毛泽东和邓中夏等同志经常来到开慧家，同昌济先生一起研究马克思主义，谈论国家大事。这时的开慧已不是一个旁听者了，而成为他们其中的一员。在毛泽东的热情帮助下，开慧阅读了很多进步书刊如《新青年》、《新潮》等，并开始学习马克思主义理论，思想觉悟大大提高了。
这一时期，毛泽东对开慧的影响很大，而且他们之间的友谊也加深了，感情更深厚了。毛泽东公而忘私和勇往直前的进取精神深深打动了开慧。有一次，开慧知道毛泽东要送一批赴法勤工俭学的朋友到上海去，就问他：“你为朋友做了那么多工作，你自己真的不去吗？”毛泽东坚定地点了点头。开慧问为什么。毛泽东看着她，深情地说：“开慧，我们需要有人到外国去，学些新道理、新学问、新经验，来改造我们的国家；但同样需要有人留在国内，研究本国的国情。无论做什么事，我们都应从大局出发，而不能仅考虑个人的私利。”开慧把毛泽东的这番话牢牢记在了心里。不久，毛泽东就回到湖南做农村调查工作，两人经常通信往来，交流思想和感情。
1919年，中国人民为了反对丧权辱国的二十一条卖国条约，具有划时代意义的“五四”运动爆发了。五月四日，北京各校学生5000多人会集天安门前，高呼“外争国权，内惩国贼”的口号，举行轰轰烈烈的爱国大示威。此时，因父亲病重，开慧虽然未能上街参加游行，但她欣喜万分，深受鼓舞。她响应新文化运动的号召，摒弃封建旧文体，坚持用白话写文章，抨击时政，同封建势力决裂。
次年1月17日，杨昌济先生不幸病逝于北京，开慧一家沉浸在悲痛之中。在开过追悼会以后，开慧同全家又回到了离别近两年的长沙。
在北京的经历及与毛泽东等革命青年的交往，使她深深感到自己知识的不足，她产生了进一步求学的愿望。但由于她剪了齐耳短发，被许多学校视为“过激派”学生而拒绝接受她入学。后经过她父亲的好朋友李肖聃先生的帮助，开慧终于进入了长沙福湘女子中学。福湘女中是由美国传教士办的教会学校，校长林支尼对中国的新思想新事物十分看不惯，对学生进行奴化教育，规定学生每周都要做礼拜。开慧对此非常反感，每到星期天做礼拜时，她不是请假就是装病，实在逃不过去就带本书来看。她不仅自己这样做，还鼓动别的学生也不要参加。
在校期间，开慧利用课余时间阅读了大量的进步书刊，如《新青年》、《新湖南》及毛泽东主办的《湘江评论》等。在她的影响下，许多同学也争相阅读，给原来非常沉闷的学校带来了一股新鲜空气。此外，开慧还带领同学进行反对封建礼教反对压迫妇女的斗争。她在报刊上发表《呈某世伯的一封信》、《向不平等的根源进攻》等文章，用畅快流利的白话，尖锐锋利的笔触，猛烈地抨击封建礼教和封建道德，积极主张妇女解放。
有两件事情突出地表现了开慧的勇敢机智和敢于向旧传统旧礼教宣战的精神。
1920年夏天，反动军阀张敬尧在湖南省人民和湘军的一致声讨下，节节败退，准备逃跑。但逃跑前他竟强取银行现款，并无理要求长沙市民交出银洋80万元，若不答应他的要求，他扬言要把全城变成一片焦土！长沙市民愤怒了，人们纷纷走上街头，举行游行示威。长沙街头流行这样一句顺口溜：“堂堂乎张，尧舜禹汤，一二三四，虎豹豺狼！”尧舜禹汤，是指张敬尧、张敬舜、张敬禹、张敬汤四兄弟，因他们在湖南无恶不作，凶狠残暴，残酷镇压学生运动，所以群众骂他们是虎豹豺狼。毛泽东亲自领导了这场驱张运动。
福湘女中尽管封锁外界消息，以禁止学生出外游行，但长沙市民的驱张运动还是被女中的学生知道了。开慧和一些追求进步的同学决定发动女中的师生声援长沙市民的爱国行动，同市民一道上街游行。但传统守旧的校长林支尼事先知道了她们的计划，让人把学校的两扇大门全锁起来，禁止学生上街游行。大家去找校长讲理，不料负责校务的外国教员施克庄却动手打人，愤怒的学生包围了办公室。开慧挺身而出，领头高呼：“不许洋人打人！”见众怒难犯，施克庄想趁机溜走。
开慧走近施克庄，大声责问：“我们要去参加驱张游行，你们为什么不开门？”
“你们是学生，我们是老师，学校的事情我们说了算。再说，外面的事情你们也管不着！”施克庄故作镇静地说。
“驱张是中国人的事，外国人无权干涉！”开慧义正辞严，毫不让步，“我们示威游行是爱国行为，校方无权阻止！”
在学生们的强烈要求下，校方最后不得不打开校门，开慧和她的同学们参加到了游行队伍中去，有力地支援了毛泽东领导的这次爱国行动。6月11日，在长沙市民的一片抗议声中，军阀头子张敬尧乘船逃往岳州，不久便滚出了湖南。
这件事情不仅打击了洋人的嚣张气焰，而且开慧在同学们中的声望也更高了。
还有一件事情突出表现了开慧不向旧势力低头不向旧传统低头的斗争精神，表明了自己是一位新时代的新女性。
长沙市周南女子学校有一位姓李的教员，这家伙水平不高，却满脑子封建迷信思想。他看不起贫苦农民出身的妻子袁舜英，经常为一点点小事打骂她，甚至进行毒打。而校方却认为这是家庭小事，是完全合法的。10月的一天，那位教员竟当众百般侮辱自己的妻子，袁舜英忍无可忍，当天晚上就跳湖自尽了。
开慧听说这件事情后，怒火中烧，她对同学们说：“封建礼教是我们中国妇女的紧箍咒，不打破封建礼教，改革旧的婚姻制度，我们妇女就永远没有出头之日！”同学们都觉得她说得有理，可又不知怎么办。开慧突然高兴地说：“毛泽东一向支持妇女解放，我们为什么不去找他？”
在毛泽东的指导下，开慧带领同学到大街上讲演，在校刊上发表文章，大造舆论，公开事情的真相，揭露封建礼教的黑暗。不久，袁舜英事件很快传遍全城，激起了长沙市民的公愤。在舆论的压力下，周南女校不得不对此事做出严肃处理，为袁舜英召开追悼会，对李某做了行政处分。
如前所述，开慧曾因剪短发而被认为是“过激派”，甚至有人挖苦说“男不男，女不女”。开慧却偏不理这一套，而且将头发理得更短了，她挺起胸膛说：“这是我的自由！谁也无权干涉！”在她的带动下，许多女同学都剪了短发。开慧还积极主张男女同校，并首先带领5位女同学进入原为男校的岳云中学读书，这在男女授受不亲的传统社会中，需要多大的勇气啊！