1920年下半年，有两件事情使开慧的一生发生了重要的转折。一是她加入了中国共产党，二是她与毛泽东结成了终生伴侣。
毛泽东为准备创建中国共产党，在湖南做了大量工作，他先后成立了文化书社和俄罗斯研究会，不久又创建共产主义小组，在他周围聚集了一大批进步青年，开慧是其中的一位骨干分子。开慧看到经费短缺，遂不顾自己家里的困难，动员母亲把父亲去世时北京大学同事们送的祭奠费，捐献出来给组织作活动经费，给毛泽东提供了极大的支持。为了配合毛泽东的工作，开慧还与进步青年办起了平民识字班。他们自己编教材，自己刻腊板，自己印讲义，利用业余时间给那些无钱上学的贫民子弟讲课，除教识字外，还号召人们抵制洋货，宣传爱国思想。识字班从开始的几个人发展到数百人，在长沙市影响很大。
在毛泽东的热情帮助下，开慧长大了，成熟了，他们的爱情也结出了果实。这一年的冬天，他们结婚了。从此他们便在同一盏油灯下共同学习，共同生活，共同进行革命工作。
1921年，中国共产党成立了，中国的历史从此进入了一个新的历史时期。
毛泽东在出席完中国共产党第一次全国代表大会后，肩负着历史的重任回到了湖南。他一面宣传“一大”方针，建立党的组织中共湘区委员会；一面创办湖南自修大学，为党培养革命干部。开慧帮助毛泽东做了大量工作，并成为我党在湖南发展的第一批党员，成为党的骨干。这一年，她正好20岁。
1921年冬天，党组织在长沙小吴门外的清水塘租了一栋木板平房，作为湘区党的秘密机关。毛泽东以一师小主事的身份与开慧住在这里，毛泽东在这里接待同志，召开会议，撰写文章，开慧则担任了机要和交通联络工作，成为毛泽东在工作和生活方面最得力的助手。开慧经常冒着生命危险和恶劣的天气，到党的各个秘密联络点，送去党的重要文件和毛泽东的指示，并把了解到的情况反馈给毛泽东。她还协助毛泽东处理自修大学的事情，广泛地联络革命同志，使自修大学在宣传马克思主义和培养党的干部方面，起了很大的作用。如毛泽民、毛泽覃、何叔衡、罗学瓒、夏明翰等同志，都在自修大学工作或学习过，后来他们都为党和人民的事业献出了宝贵的生命。
中国共产党的成立以及毛泽东领导的卓有成效的群众运动，使反动军阀心惊胆颤，他们想方设法破坏革命运动，扼杀进步舆论，逮捕革命志士。在这种情况下，毛泽东于1922年又创办了湖南青年图书馆，在这里，被反动军阀禁止的进步书刊应有尽有，如《共产党》、《新青年》、《先驱》、《曙光》等杂志，以及《共产党宣言》、《国家与革命》等马列主义著作。图书馆的工作由开慧具体主持，各项工作开展得井井有条。为了扩大影响，使更多的人学到马克思主义，开慧组织了一批青年团员任图书宣传员，通过他们把油印的党的文件送到工人手中。这里还是青年团的主要活动地点，根据省里的指示，开慧经常在这里召集女青年团员开会，传达文件，布置工作，接受新生力量，开展妇女运动。为了工作，开慧起早贪黑，呕心沥血，从未有一句抱怨的话。此时，开慧虽已怀有身孕，但她从没有因此而离开自己的工作岗位。
那时党刚成立不久，毛泽东的工作很忙，白天四处奔走联络，晚上还要写作。为了使毛泽东有充沛的精力处理大事，开慧不仅承担了全部家务，而且还帮他整理材料，接待客人，誊写文章，在生活上对他进行无微不至的照顾。毛泽东有深夜工作的习惯，开慧担心他着凉，每天睡前总要准备好取暖用的“汤婆子”（盛热水暖脚的一种器皿），并把作为晚点的饭菜温在锅里。有时半夜醒来，见毛泽东还在奋笔疾书或苦苦思索，开慧就悄悄下床，给他轻轻披上外套，然后把凉了的饭菜重新热好端到他身边。每见这种情况，毛泽东总是很感激地看看她，劝她去休息。
为了党的机关和毛泽东的安全，开慧做了很多工作。为了严守秘密，她总是亲自往来于党的各个联络点之间，传达毛泽东的指示和党的文件，从未出过差错。若有陌生人来见毛泽东，开慧一定要通过联络点摸清来人的底细，再决定是否让毛泽东会见以及在什么地方会见。开慧不仅自己这样做，还教育同志们也要这样做。因此这一时期安全工作做得很好，使党的机关和毛泽东能顺利地开展革命工作。
在艰苦的岁月中，他们就是这样相互理解，相互帮助，共同为新中国的建立而奋斗。
1922年10月，开慧和毛泽东可以说是双喜临门，一是开慧平安地生下了第一个孩子毛岸英，二是毛泽东领导的坚持了19天的长沙泥木工人大罢工取得了胜利。开慧开心极了，抱着可爱的小岸英一个劲地亲。