嬴政加冕之前，眼见相国吕不韦为秦国的强盛和推进统一大业，日夜操劳，立下显赫之功，心里是九分高兴，暗含一分不安。平叛活捉嫪毐之后，便是刑讯叛乱首领，经过5个月的审讯，从嫪毐的嘴中得知：嫪毐的入宫是吕不韦的举荐。这个事实使得刚刚亲政的秦王猛然地惊醒了。严峻的宫廷生活，冷酷的政治斗争，使他不得不对吕不韦心存戒备，以防再生不测。
在审讯的5个月中，亲政的嬴政除了更加勤奋地批阅奏章，也更加手不释卷地努力学习钻研。他把吕相国的《吕氏春秋》一字一字地审读，甚至是读一句便在书房中踱步思索一番，每天还与不同的博士分别讨论一两个问题。秦王甚至亲自找来吕不韦推荐的参与著书的门客讨教。对《吕氏春秋》这部著作，秦王真是做到了天天读，日日议的地步。通过学习、讨论和总结，秦王政看出了吕相国编著《吕氏春秋》的用心，也分析到他和吕不韦思想观点的异同。
《吕氏春秋》是要成为秦王政的一部治国蓝图，为解决年轻的秦王政治思想上存在的问题，而提出统治天下的理论原则和政治主张。书中提到“是故古之圣王，未有不尊师者也。”这表面上是要秦王政学习“古之圣王”，其实是要他以吕不韦为师，听从“父”的教诲，成为仲父所期望的未来霸主，统一天下的君主。
要以吕仲父为师，也甚难矣！嬴政从14岁继位以后，就告别了少年时代，每日学习治国之道。在先祖留下的遗产中，他发现了秦国自商鞅变法，百多年来一贯崇尚法家而轻慢儒家，形成了秦国特有的法治传统。
秦古籍中记载：卫鞅（即后称商鞅）从卫国入秦，游说秦孝公的时候，卫鞅先以“帝道”、“王道”说秦孝公，秦孝公听得昏昏欲睡，不感兴趣地说：“你讲的这些大道理距离现实太远了，我急着想在生前就扬名天下，怎么能等到几百年之后才成就帝王之业呢？”卫鞅这才以“霸道”再说秦孝公。“霸道”讲的是怎么以法治国。尊君抑臣、奖励耕战、改革内政、以战去战、以杀去杀等现实问题。总之，讲的是富国强兵之术。商鞅说得眉飞色舞，秦孝公听得津津有味，连声说好，从此委任商鞅变法，使秦国成了一流强国。
秦国自商鞅变法以来的百余年中，法家的“霸术”已经形成体系，成为帝王之术，成为秦朝各代君主特有的法制传统。
在卫、韩出生成长的吕不韦，对秦国的传统和国情，虽然有所知，但也有所不知。由于他到处经商，四方交游，见多识广，对中原一带流传的儒、道、阴阳等诸子之说，均有接触，所以在治国理政中，没有尊重秦国的法统，而是明显带有儒、道的政治思想色彩。
粗略而言，吕不韦和嬴政的治国之道有五大分歧：
一、关于君位继承：吕氏提倡“禅让”、“贵公”，反对“家天下”。而嬴政则坚决贯彻“家天下”传统，非要“家天下”、“传万世”不可！
二、关于地方政权的设置：吕氏主张在推行“郡县制”的同时，仍要广泛建立“分封制”，嫪毐就以太原郡为封邑。
三、关于君和民的关系：《吕氏春秋》摄取了儒家孟子提出的“民贵君轻”观点，主张“顺民”、“爱民”。
“禅让”、“分封”、“民贵君轻”这些儒家的政治主张，崇法轻儒的秦王政是坚决反对的。他不仅要“家天下”，还要一家万世传之无穷。受封的嫪毐使他深恶痛绝，再也不能容许分封制的普遍存在。对于广大庶民，在唯我独尊的秦王政的心目中，不过是一群供他驱使、利用、甚至任意虐杀的奴隶。所以，他一贯坚持以“严刑峻法”治理百姓。
四、对于如何治理人民：《吕氏春秋》并非绝对排除法治，而是主张“刑”、“德”兼施，“德治”与“法治”并行，以“德”、“义”为主。吕氏这样既讲“仁义”、“爱利”，又讲“适威”的政治主张，克服了当时法家惟法是治，摒弃仁义道德的片面性。
五、在君道方面：《吕氏春秋》根据道学，主张君主“无为”而治。秦王政恰恰与此相反，他是“天下之事无小大皆决于上”，是一个事必躬亲，强力疾作的人，怎能使他垂拱无为而治呢？《吕氏春秋》针对这一问题，载录了有关“任贤”、“择相”、“知人”、“纳谏”等限制君权的一系列论述。书中旗帜鲜明地反对君主自负、专独和骄暴，对照统一后秦始皇帝的暴政统治和自我神话的种种表现，人们不得不佩服吕不韦的眼力和勇气，他在政治上的卓识和思想上的超前性，明显高出李斯、尉缭等人一筹。也正因为如此，《吕氏春秋》引起了秦王政的强烈反感，成了他和吕不韦在思想上怎么也不能解开的一个死结。
秦王政把《吕氏春秋》的竹简推到一旁，他的思绪又回到两年前（即公元前239年），他第二年就要加冕亲政了。《吕氏春秋》也在紧锣密鼓声中登场亮相了。吕不韦将这部书公布于咸阳市门，并宣称如有人能修改一字，赏给千金。这无疑是向年轻的秦王政的示威！这个举动深深地刺痛了秦王政的每一根神经。尤其使他反感的，吕不韦竟认为他这本书是神圣不可改一字的“天道法则”！全是屁话，不过是一些文人墨客从古书上抄来的条条框框，有的说的有理，有的就说不清楚了。我有现成的百年法统，足以治国治民，统一天下。秦王政从骨子里反感这部书，但是，他知道：仲父是一片苦心为自己，他所做所为绝不同嫪毐。那个无赖是他的死敌！这个相国是他的仲父。只是他的唠叨不合他的口味，他的好些主张他实行不了。仲父让他“节欲”、“适音”、“节葬”，要求君主“声禁重、色禁重、衣禁重、香禁重、味禁重、室禁重”，要清心寡欲。这可怎么能受得了！其中，仲父借古人之口批评他这位秦王有“自骄”的毛病，必须坚决克服！书中甚至说：“亡国之主必自骄、必自智、必轻物”。我还没有加冕亲政，就预料我的自骄必成亡国之君，真是气死人。随着审讯嫪毐案情的发展，吕不韦向太后举荐的事实已证据确凿，昔日的仲父竟是生母的情夫，这把秦王政心中仲父的形象整个地击碎了。秦王政真想把这个吕不韦杀掉，让这件丑事一了百了。可是当临朝时，朝中人一再说情，讲述吕不韦的功劳。秦王政联想这10年临朝之情，相国确实都是一心扶持、鼎力相助的。可以说没有吕不韦，就没有子楚，更没有嬴政。这时候的秦王政还没有失去人性，他还遵循传统文化中的报恩思想，还讲人情，不忍对吕不韦执行死刑，只是下了一道诏命：
“相国吕不韦，举人不当，按律当连坐，姑念对国功大，着予免去相位，出就洛阳封地。”
公元前237年，秦王政罢了吕不韦的官，把他遣返至洛阳封邑养老。秦王政虽说把吕不韦打发出咸阳，但仍不放心，又派人去打听他的动静。结果，秦王政接二连三地得到报告说，吕不韦到了洛阳，各国的使者都去看他，打探秦国的情况。有的国家还以丞相之位聘请他去做官。每日看他的人络绎不绝，要预约等候，秦王政又气又急。气的是吕不韦势比他强，简直就是未加冕的七国之君，急的是将来真让他去了六国，必成后患。
公元前235年，秦王政经过深思熟虑给吕不韦写了封信，说：“您到底为秦国立了什么功劳，值得我们这么看重，让您做高官，还给了一大块封地。您又到底跟秦国是什么亲戚，让我叫您仲父！这些，您心里都明白。您还是离开洛阳到蜀地去吧！”吕不韦接到秦王政的诏令，真可说是百感交集，众味杂陈。他依窗伫立，很久都理不清思路。
嬴政步步进逼，早已把他挤到墙角，现在又逼他全家迁到蜀地。千里迢迢，不死也得脱掉几层皮。就是侥幸活下来，嬴政也不会放过他的，他还会以新的罪名下新的诏书，让他上刀山下油锅，百般羞辱他。
也许是他自己的错，不该在贬谪之余还不知收敛，但这有什么办法？他能谢绝来客吗？诸侯使者、名士学者、市井游侠找到他这里来，他就必须接待。否则他就不是吕不韦！
也许，他早就应该在嬴政小的时候就废了他，取而代之。但那是不可能的，什么时代的人有什么时代的作法。嬴政是他的儿子，从献女之计时，他就盼着赵姬生个儿子，他要辅佐儿子登上王位，并要帮助他统一天下。天网恢恢，人在网下，网下之人，都是定好位的。他吕不韦定位就是相国，他是尽职不越位的。只是他没有使儿子认识到这一点。好了！现在他这个做父亲的节节退让，做儿子的却步步进逼，看情形是要把他置于死地。他应该采取什么对策呢？
他离开南窗，又在室内踱步，焦急彷徨，束手无策，要是对别人，他吕不韦可以三步一计，五步一策，但嬴政是他儿子，也是惟一的称王的儿子，无人可以取代。
或许，他可以逃亡赵国。赵王前不久还派了使者向他游说，聘请他去担任赵国丞相。赵国是合纵盟约约长，换句话说，他一去就可以和苏秦一样佩六国相印，联合六国对付秦国。当然他是不会去的，他早就看清了大势，统一天下者，秦国也，嬴政也！他不会逆势而动，不会去伤害自己的儿子，虽然他是永远不会承认他这个父亲！他也从来没有想让他承认，只是两人心里明白就可以了。可是，这个心知肚明的儿子却苦苦相逼，非让老父死掉，才安心！
吕不韦明白了只有死路一条。他取出酒瓶，倒在玉杯内，又将密藏的毒药鹤顶红倒了几滴，仰脖饮下，便如一棵大树一样轰然倒下。
在战国末世的历史风云中，吕不韦本是韩国的一位大商人。在经商致富活动中，他预测屡中，是幸运者。在邯郸见到秦国人质异人，他决定从事政治上的投机。从他所策划的华阳立嗣、邯郸献女以及身为相国、号称仲父、受封河南乃至于献嫪毐于太后，步步都如愿以偿。然而他没有预料到的是嫪毐的叛乱和败亡，导致了自己的被罢官；更没有预料到在相权与王权的斗争中，如不能取而代之，等待着他的只有饮鸩而死的命运。至于吕不韦在秦国执政期间，秦国在对外战争中所取得的一系列胜利，那是人人有目共睹的事实；而他所主持编纂的《吕氏春秋》即他为未来秦帝国所设计的政治蓝图，虽然至今不失为一部有学术价值的著作，但当时却未被秦王采用。
吕不韦自杀而死后，他门下的宾客数千人将吕不韦葬于洛阳北芒山，参加葬礼的人很多，场面很大。当秦王政闻知此事后非常气愤，认为这是借给死人送葬向自己示威，便下令对参加送葬的人分别进行了惩罚；
原是从三晋地区迁至秦国的人，一律驱逐出境；
原为秦国人、俸禄在600石以上的免爵流放；500石以下者，可不免爵，但也要迁走。
同时申明：“从今以后，若再有妄预国政，横蛮无道，如嫪毐、吕不韦者，一定要籍没其一门老少为奴。”
吕不韦死后送葬者之多，以及秦王政对他们的严惩，表明秦王政与吕不韦之间的斗争是一场为争夺国家权力的严重的政治斗争。
秦王政除掉了吕不韦，同时也摒弃了吕不韦治国的政治蓝图。他是要按照自己的意志，在法家理论的指导下缔造一个空前统一的中央集权制大帝国。