卡彭之后，另一个黑帮的厉害角色查理·卢西安诺脱颖而出。美国黑手党最终成为一个全国性统一协调的组织，就是自这位卢西安诺开始的。
卢西安诺是阿尔·卡彭的表哥，但他比卡彭更善于动脑子。如果说卡彭是一个身先士卒的战地指挥官的话，那卢西安诺就是一位职业犯罪经纪人。他的一个搭档阿尔伯特·安塔西尼亚指挥着“暗杀团”，另一位搭档迈耶·兰斯基负责家族生意，因此警方很难找到直接证据来证明卢西安诺参与了任何犯罪活动。
卢西安诺的声名鹊起，是因其在马兰萨诺和马塞利亚这两大教父间左右逢源，最终取而代之，一统江湖。
1927年时，卢西安诺还未加入黑手党组织。之前他和犹太帮合伙成立了“七家公司”，他们垄断了美国纽约的私酒市场，经济实力雄厚。
这一年，纽约的黑手党教父马兰萨诺和纽约另一位教父马塞利亚之间爆发了冲突，两派之间形成火并局面。为增强自己的实力，双方的教父都极力拉拢卢西安诺入伙。
经过仔细的权衡，卢西安诺选择了马塞利亚。此后，卢西安诺正式成为了黑手党马塞利亚集团的实权人物。
然而，强硬的黑手党实权人物卢西安诺和他的教父马塞利亚之间，冲突肯定是在所难免的，只是这个冲突要比卢西安诺本人的预计，来得快了些。马塞利亚是个极其传统的教父，他只相信来自意大利的西西里人，而卢西安诺的智囊迈耶·兰斯基，却是个犹太人。在极其看重血缘关系的马塞利亚看来，兰斯基的存在是组织不纯的表现，而且他知道的事情太多。于是，自以为深得卢西安诺信赖的他，不断说服卢西安诺干掉自己的手下兰斯基。
卢西安诺很清楚，如果听从教父的命令，无缘无故地干掉兰斯基，这只会令他的弟兄们心寒。一个无力保护手下的老大，是根本无法在黑帮里生存的。这样，他就只有一个选择：干掉马塞利亚。
1931年4月30日，一个阳光灿烂的正午，卢西安诺在纽约科尼岛的斯卡帕图酒店设宴招待马塞利亚，席间，两人谈笑风生、杯觥交错。当马塞利亚饱餐了那些意大利的食物并略有醉意时，卢西安诺“适时”地起身离开，去了趟洗手间。回来后，他发现马塞利亚已被人乱枪打死在座位上。
卢西安诺主动报案叫来警察。面对质询，他解释说，他当时没有看见是谁杀了马塞利亚，也不知道为什么有人要杀马塞利亚，谋杀发生时他在厕所撒尿。“我每次撒尿的时间都很长”，卢西安诺的这句话成为次日《纽约时报》的头条。
马塞利亚死后，卢西安诺邀请各地黑手党首领，一起组织一个委员会。权威的教父马兰萨诺拒绝参与，他自知与卢西安诺必有一战，因此联络一批老一辈的黑手党首领，计划铲掉卢西安诺。但这一次仍然是卢西安诺敢作敢当，在其他家族一些年轻辈首领的支持下，他先下手为强。1931年9月10日，马兰萨诺被人杀死在他的办公室。当天晚上，一大批被称为“留胡须的爱畜”的老一辈黑手党首领，在全国各地被纷纷消灭。这天夜晚，后来被形容为“西西里岛人晚祷的夜晚”。
两名元老的毙命使卢西安诺站在了金字塔之巅。这位年仅34岁的年轻人从此全面接管了马塞利亚和马兰萨诺两个黑手党集团的地盘。随后，卢西安诺开始着手优化黑手党组织，他的势力所向披靡，顺我者昌，逆我者亡。
1931年底，在卢西安诺的主持下，全美24个黑手党家族首脑聚齐在纽约，召开了首届黑手党的全国代表大会。这次会议选举产生了全国委员会，部署了下一步黑手党的整体行动战略。根据当时美国的时代变化和法律环境，黑手党全国委员会还制定出了黑手党内部新的戒律规则：一是不许贩毒；二是严禁谋杀执法官员，除非委员会投票一致同意。
两条戒律的制定，为黑手党此后的繁荣奠定了基础。从20世纪30年代开始，美国黑手党很少再发生像20年代那样的大规模内讧事件。
贩毒和谋杀警察通常会激起民愤，从而导致议会作出增加警方拨款来打击犯罪的决议。黑手党在与警方过招的过程中逐渐学得聪明，他们避免再做出一些过激性行为，这样至少在表面上学会了与政府相安无事。如果政府不向警方大幅度新增拨款，警察机构也就没有充足的经费进行深入细致的犯罪调查。在讲究证据确凿与程序公正的美国司法面前，警察们只能眼睁睁地看着他们亲手抓捕的黑手党党徒，一个又一个地被无罪释放。
但在黑手党内部，也总有人试图挑战黑手党全国委员会所制定的新戒律，“荷兰人”舒尔茨就是其中之一。
纽约的地方检察官杜威，多年来一直跟踪调查，不断收集当地黑手党党徒的各种犯罪事实。这一次，他终于抓住了“荷兰人”舒尔茨的把柄，步步紧迫，让其无处逃遁。舒尔茨眼看自己要被逼就范，走投无路之际，杀机顿生。
舒尔茨在密友圈扬言非除掉检察官杜威不可，并暗中实施准备。但消息走漏，黑手党高层事先获知了舒尔茨的计划。就在舒尔茨计划谋杀杜威的前一天，一个暗杀小组来到舒尔茨常去的饭店进行守候。等到毫无防备的舒尔茨回到自己的房间，3名尾随而至的枪杀手突然冲进房来，照着舒尔茨便是一阵乱射。有6发子弹击中了舒尔茨，他倒在桌子上，脸朝下，鲜血染红了雪白的桌布。
逃脱劫运的检察官杜威对卢西安诺并不领情，反而更坚定了他拿下卢西安诺的决心。但他清楚，要坐实卢西安诺的犯罪行为是非常困难的事情，他很难抓到卢西安诺的把柄。
经过一番精心策划，他决定铤而走险，采用“阿尔·卡彭策略”：避重就轻。
检察官杜威和警方联手，在一些风月场所进行突击性的扫黄行动，很快收审了一大群妓女。杜威告诉这些妓女，唯一的出路是检举揭发，而且最好就是揭发他给出的相片中的那个人。不久，杜威便以这群妓女的证词，指控卢西安诺操纵卖淫。
在法庭上，妓女们关于自己悲惨身世，以及如何深受迫害的哭诉，打动了那些陪审团成员。最后，卢西安诺被判处了50年监禁。
如果卢西安诺愿意充当污点证人，向警方供出他知道的黑手党内幕，他就可以免除刑期，换回自由。但卢西安诺最后虽接受了对他操纵卖淫的指控，但对其他犯罪调查保持绝对沉默。
黑手党想出所有的办法来营救狱中的老大，而卢西安诺拒绝越狱，他不想坏了由他自己主持制订的黑手党规矩。
此后卢西安诺安心地在监狱里做了一名图书管理员，阅读，练字，并继续遥控着犯罪家族的庞大生意。
后来，当年的地方检察官杜威成为了纽约州的州长，有权力特赦卢西安诺，而且这时杜威也正在积极筹划，准备下一步竞选美国总统的宝座。卢西安诺感到机会来临了。
他托人捎话给杜威：“如果你竞选总统，我就提出上诉。人们会知道你如何唆使证人作伪证，妨碍司法公正。过去我这样干过，但没成功。现在不同了，媒体愿意刊登任何攻击总统候选人的消息。”卢西安诺还语带双关地威胁说：“踩在一个流氓背上爬上州长宝座是一回事，如果你还能踩着我的背当上总统，而不给我一点好处，我就不是人养的！”
杜威被迫答应设法假释卢西安诺，但卢西安诺还进一步要求回到意大利西西里去。交易达成后，杜威顺便要了9万美元作为自己的总统竞选基金。在经过了漫长的囚徒生涯后，卢西安诺重获了自由。
1962年，卢西安诺因心脏病发作去世。葬礼上，披挂着金挽具的高头大马，拉着镀金灵柩，示威一般，缓缓地穿过城市。
在《时代》杂志和美国有线广播网联合评出的“20世纪最有影响的行业奠基人”中，卢西安诺作为“现代有组织犯罪之父”，排在微软总裁比尔·盖茨之前。