冯桂芬“少工骈体文，中年后乃肆力古文辞。于书无所不窥，尤留意天文、地舆、兵刑、盐铁、河漕诸政”。辞官回籍后，他更加留心社会，考察历史，探讨社会兴衰，对各种社会现实问题“靡不极虑专精，务欲推究其本源，洞澈（彻）其微奥，隐然负拨乱澄清之志”。正是由于这种对社会的细致观察，并与西方列强作了对比，使他产生了“以中国之伦常名教为根本，辅以诸国富强之术”的先进思想，并于1861年写出“关系民生国命”的短篇政论42篇，辑为《校邠庐抗议》一书。此书以洋溢于字里行间的爱国热忱、切中时弊的精辟分析、大声疾呼向西方学习的勇敢精神引起了人们的注目。
冯桂芬在书中把中国对外战事的失败称为“有天地开辟以来未有之奇愤，凡有心知血气莫不冲冠发上指者”，深为国家和民族的命运而担忧。他分析了当时中国所面临的险恶局面：不仅海上有强敌伺机蠢动，陆上也有敌人虎视眈眈，“俄人踪迹已及绥芬河一带，距长白、吉林不甚远，更可虑也”，如不振奋精神，发愤图强，“我中华且将为天下万国鱼肉，何以堪之”！“自强之道，不可须臾缓矣”！
要改革自强，首先要正视自己。冯桂芬在《校邠庐抗议》一书中尖锐地指出，“今天下有三大弊，吏也、例也、利也。任吏挟例以牟利，而天下人乱矣”。作者对比中外，认为中国有“五不如夷”：“人无弃才不如夷，地无遗利不如夷，君民不隔不如夷，名实必符不如夷，船坚炮利不如夷。”因此，中国要发愤图强，必须学习外国，熟悉外国，讲求“驭夷之道”，“始则师而法之，继则比而齐之，终则驾而上之”。
向西方寻找真理，是近代中国先进分子在两次鸦片战争后，在欧风美雨的冲击下因觉悟发生的呼声。然而这一呼声却被封建顽固势力视为“非圣人之法”的异端。他们攻击学习西方是“以夷变夏”，两次挨打后依然不思振作，继续做“天朝大国”的黄粱美梦。针对顽固势力的陈词滥调，冯桂芬在《校邠庐抗议》中指出：“世代变嬗，质趋文，拙趋巧，其势然也。”“时宪之历，枪炮之器，皆西法也。居今而据六历以颁朔，修刻漏以稽时，挟矢弩而临戎，曰吾不用夷礼，可乎？”他强调说，如果不合形势之法，虽先古圣人遗留也要抛弃；如果能使国家强盛之法，虽出自“蛮夷”也要学习；“非圣人之法”的论调不过是痴人说梦。
针对中国当时的三大时弊、“五不如夷”的现实，冯桂芬提出要“求诸己”，“鉴诸国”。主张汰冗员，易吏胥，公黜陟，省则例。具体措施为：第一，改革科举取士制度，考试内容应以经学、史学、散文为主，取消八股文，并于现有科目之外，“特设一科”，招揽、鼓励西学之才。同时在广东、上海等地创设同文馆，聘西人课以诸国语言文字，学习外国科学技术和外交知识，培养自己的科技人才、外交人才和政治人才。第二，引进西方机器发展生产，垦荒田，浚河道，修水利，兴农桑，开矿藏，发展对外贸易，与西方争夺利权，抵制外国经济侵略。第三，广开言路，沟通上下。具体做法为“复陈诗”之法，令各地举贡生监，以诗文形式反映民间要求，逐级呈递，“候皇上采择施行”。冯桂芬认为“诗者民风升降之龟鉴，政治张弛之本源也”，采用上法则百姓有冤可伸，有苦可诉，以达到上下之情相通。第四，改革吏制、军制，精简机构，裁汰冗员，惩办贪酷，任贤使能，厚其禄养，澄清吏治。同时裁减兵额，使军政精干廉洁，名实相符。第五，于通商口岸设船炮局，开始不妨聘西人指授，但最终要做到自己“能造、能修、能用”，成为“我之利器”。如此则使中国“雪从前之耻，复本有之强”，“内可以荡平区宇”，“外可以雄长瀛寰，自立于天下”。
冯桂芬的《校邠庐抗议》与改良派人物林则徐、龚自珍、魏源力主改革，“师夷长技以制夷”的思想源起流继、脉络相连，又承前启后，发革新变法之先声，为后来的洋务派思想家和维新派思想家提供了丰富的精神食粮，成为洋务运动和维新运动的嚆矢。1876年，其子遵其生前意愿，删除激切篇目，将《校邠庐抗议》刊刻。1895年，全书得以刊行问世。百日维新期间，大臣孙家鼐将此书进呈御览，光绪帝下旨刻印1000部，发部院卿寺堂司各官签注意见。后人曾评论说，《校邠庐抗议》一书，“言人所难言，实为三十年变法之萌芽”。