康熙十年（1671年）秋，蒲松龄乘一叶扁舟渡过黄河，披星戴月，冒雨回到家里。这时已是八月。侄子觉斯、螽斯请他去饮酒。骨肉团聚，格外亲切，蒲松龄高兴地当场赋诗，一方面把光宗耀祖的希望寄托到子侄们身上，另一方面又说：“消磨未尽只雄心”，表示自己还要在科举上角逐一番。
第二年，蒲松龄再去济南应乡试，又铩羽而归。这次是带了孙蕙的荐书去的，然而孙蕙的荐举和蒲松龄的才华同样不起作用。蒲松龄内心非常痛苦，在《寄孙树百》的三首七律诗中说：“歧途惆怅将焉往？痛苦遥追阮嗣宗”，“途穷只觉风波险，亲老惟忧富贵愁”。阮嗣宗就是魏晋名士阮籍，他经常坐着马车任由车子前行，走到前方没有路了，便放声大哭。从这些诗里，反映了当时的蒲松龄正面临生活的窘境。
科举无望，生计维艰，又不愿为人作幕，摆在蒲松龄面前的，也只有去缙绅人家坐馆一条路了。于是，大约从康熙十二年（1673年）34岁起，蒲松龄开始了长达近40年的塾师生涯。
康熙十二年至十四年（1673-1675年），蒲松龄在本邑城北十里的王敷政家坐馆。王家是淄川的名门望族，蒲松龄在王家坐馆，得到了比较好的待遇。他与王敷政的几个弟弟一正、居正、观正、体正等经常以诗歌唱和，所谓“伯仲文章皆大雅，主宾词赋尽风流”，相处得颇为融洽。
在王氏兄弟中，与蒲松龄最相契的是王观正。王观正字觐光，号如水。蒲松龄到王家时，他年仅弱冠，虽身为贵胄，但重道义，爱读书，也颇有些才情。而且他进学后也未能中举，在家庭中又不像兄长们那样别有所营，所以与蒲松龄比较投合。王如水既敬佩蒲松龄的才学，又同情他的怀才不遇，时常安慰他，并且可能给过他一些生活上的照顾和帮助，这就使正处于困顿之中的蒲松龄产生了知己之感，两人相处日久，感情益深。康熙十九年（1680年）四月，蒲松龄丧母，当时正值荒年，兄弟们仓促之间无钱营葬，又借贷无门。王如水闻讯后，尽管自己并不富裕，仍然解囊相助，这件事使蒲松龄铭感于心，终生不忘。王如水死后，蒲松龄作过《梦王如水》的悼诗，感情非常沉痛。
南游归来，在穷困潦倒的岁月中，除了与王氏兄弟、昔日的郢中社友往来外，蒲松龄还结识了两位身居高位的同邑前辈——高珩和唐梦赉。
高珩，字葱佩，号念东，是大诗人王士祯的表兄。明末进士，授翰林院庶吉士，入清后为国子监祭酒、刑部侍郎。高珩是蒲松龄好友张笃庆的岳父，和蒲松龄也有点亲戚关系，蒲松龄因此得以与他相识。高珩还曾写过信嘱咐淄川县令关照蒲松龄。康熙十一年（1672年），高珩告假归里，两人的交往逐渐密切起来。康熙十八年（1679年）春，蒲松龄《聊斋志异》初次结集，自作《聊斋自志》，高珩随即写了一篇序，阐述《聊斋志异》的特点和功用，加以推奖，他是第一个为这部著作作序的人。
唐梦赍，字济武，因在淄川豹山营有庄舍，自号豹岩。顺治六年（1649年）进士，授翰林院庶吉士，散馆，晋秩检讨。后因得罪，被放归田里。唐梦赍罢官归里时，年仅26岁，此后40余年，优游林下，过着富裕、闲散的缙绅生活。他读书广博，为人也比较正直，虽然身居林下，却不甘寂寞，常常关心当地的政事民瘼，喜欢“接引寒儒，提掖后进”。蒲松龄曾受命为他作生志，后来在《为众绅祭唐太史文》中称赞唐梦赍“雅爱文人，尤怜才士，苟一艺之微长，辄称扬而不置”。这是因为蒲松龄在寒窘伶仃的情况下，曾受过唐梦赍的垂顾、褒奖，两人成为比较默契的文字之交。《聊斋志异》结集时，唐梦赍也为它专门作过一篇序。这是最早称赏《聊斋志异》的又一位名流。
一个困窘潦倒的穷秀才，半生蹉跎，境况凄凉，费尽心血所写的狐鬼小说却无人赏识，无人能理解其中所寄托的忧愤，这是多么悲哀的事啊。而高珩和唐梦赍理解和同情蒲松龄的悲哀，肯定《聊斋志异》的价值，并为他创作《聊斋志异》提供舆论上的支持，这对他是很大的精神安慰。古时候，文学作品无法商业化，写小说也卖不了钱，更与功名无缘，这纯粹是一种个人爱好。蒲松龄从事的其实是一项非常奢侈的工作。
这些年里，蒲松龄的诗作不多，在授徒、举业之余，把主要精力用于创作《聊斋志异》了。到康熙十八年（1679年）春《聊斋志异》初次结集时，《娇娜》《婴宁》《青凤》《林四娘》等一些重要篇章都已经创作出来，蒲松龄的文学才华，也已经引起了当地名流的注意。然而，这一切仍然不足以改变他贫困潦倒的境况。其间，康熙十七年（1678年），蒲松龄再赴济南乡试，结果仍旧名落孙山。
康熙十八年（1679年），40岁的蒲松龄依然家徒四壁，功名无望。但值得庆幸的是，从这一年开始，他不再飘如萍梗，今年设帐于这家，明年就食于他处。他有了一个比较稳定、安适的馆去坐，淄川西铺的显宦毕家聘他为西席。
西铺位于淄川西，距县城约六十里。毕家也是本地的名门大族。毕家的主人叫毕际有，聘蒲松龄来家设帐，是为了教他的八个孙子读书，但学识渊博、文才出众的蒲松龄，却也成了他清谈的朋友、文字的代笔、应酬的替身。夏日黄昏，冬夜炉旁，蒲松龄陪他谈古论今，以解寂寞。毕家许多贺吊往来的文字都出自蒲松龄的笔下，措辞得体，文采斐然，并且颇有富贵闲人所应有的气度。毕家与本县的几家名门大族，如王鳌永家、高珩家、孙廷铨家等，都联络有亲，与新城王士祯家里有“三四代婚姻之好”；由于财盛势大，毕家与地方官吏的交往应酬也比较多。这样，亲友来访，地方官拜谒，由蒲松龄这样饱读经史、谈吐风雅的西宾出面迎送、作陪，也不算辱没门楣。本地缙绅迎送县令、学师上任、离任，或者代人说项、打点这一类事，让蒲松龄以西宾的身份出面，毕际有既不必自己屈尊，也显得比较得体。所以，毕际有对蒲松龄一直比较友好、尊重，宾主相处十余年，关系一直比较融洽。
康熙三十二年（1693年）毕际有去世后，蒲松龄甚为哀痛，写了《哭毕刺史》诗十首。
毕际有死后，他的二儿子毕盛钜主持家政。毕盛钜字韦仲，大概比蒲松龄小几岁。这是个并不希图仕进的大家子弟，秉性疏懒，但还比较厚道，只是守着家产过舒服日子，闲的时候读点杂书解解闷。教子读书，以及一切文字应酬，更像他的父亲一样，全依赖已居于门下十余年的西宾蒲松龄了。因为这位少东家与蒲松龄年纪相仿，又长期共桌而食，相互依傍，感情深笃如兄弟一般。
在毕家，蒲松龄那颗凄苦寂寞的心渐渐感到温暖和慰藉。毕家年复一年地恳请他留下来，笃于友情的蒲松龄也欲去难舍，结果在毕家竟一连待了30年，直到古稀之年才撤帐回家。
康熙五十三年（1714年），他75岁那年，毕际有夫人去世，蒲松龄不辞劳苦，跋涉几十里亲自去西铺吊唁毕夫人，又不顾老眼昏花，撰写了《毕母王太君墓志铭》，可见他与毕家的交情绝非泛泛。
在毕家坐馆，生活安定，无衣食之忧，可以专心读书著书，这对于蒲松龄来说，实在是一件幸事。《聊斋志异》的大部分篇章都是在毕家完成的。
在毕家坐馆这些年，蒲松龄仍然功名心不死，多次应山东乡试，但始终没能顺利闯过这一道关。康熙二十六年（1687年），蒲松龄应乡试“越幅被黜”，即所作的八股文章超过了限定的字数，被取消了录取的资格。“三年再三年”，屡战屡败，眼看是望五的人了，功不成，名不就，寄人篱下，为他人作嫁衣裳，蒲松龄内心痛苦万分。
屡战屡败、久困场屋的不幸遭遇，使蒲松龄对科举制度的弊端有了非常深刻的认识，在《聊斋志异》的《司文郎》《于去恶》《王子安》诸篇中，他对科举制度特别是考官的昏庸低能作了尖锐的揭露和愤怒的控诉，对深陷科举牢笼的读书人表达了深切的同情。