再次进入敦煌之后，张大千就开始了长达3年的临摹壁画的工作。其实他为敦煌石窟做编号，也是为观摩这些壁画做准备工作，以免临摹起来杂乱无章。
这次，他除了邀请老友中央大学教授谢稚柳同去敦煌外，还写信叫来了在北平的学生肖建初。
张大千对大家说：“大家都到齐了。从去年以来，我们主要是为莫高窟编号，考订壁画年代，熟悉各洞情况。这次主要任务就是临摹壁画。我和你们谢老师商量了一下，看来大家对洞内的情况都已经比较熟悉了，我们现在开始着手临摹复原工作。”
看到学生们一脸跃跃欲试的神态，张大千又严肃地说：“不能高兴得太早，熟悉了，不一定把握得住。有的壁画时代虽近，但造型、设色却有区别，你们一定要注意。”
说着他带大家走进151号窟内，指着一幅供养女像说：“就拿这幅画来说吧，这是一幅晚唐之作，人物体形健美，线条流畅，设色多变，算得上是莫高窟内的极品。但是，她与晋魏的侍女像有什么区别呢？各个朝代的壁画又各具什么特点呢？”
随后，张大千逐一给学生们详细讲解了各朝各代在作画时的风格以及技法上的特点。
张大千不仅进行临摹工作，他还计划要对壁画进行复原和补齐残缺的部分，还要分类比较，确定壁画创作的年代，考订各个不同朝代的衣饰习俗、画派和源流。因此要使大家有所了解。
等到进入洞窟之后，大家才知道这项工作的艰巨性。这里不是宽敞的画室，有的洞窟低矮狭窄，要半躺着身子才行；而有的画是刻在特别高的地方的，要爬上特制的高凳才能看清；有时候，需要拿着手电筒，反复地观摩许久才能画上一笔。在空气窒闷的洞内，待久了会头昏脑涨；而到外面透气，又被耀眼的阳光照得金星乱冒。
他们废寝忘食，克服重重困难，清晨即起，带着干粮入洞工作，直到晚上才拖着疲惫的身子回来，有时甚至晚上还要加班。往床上一躺，头痛、手痛、腰也痛，再也不想动一下了。
张大千不仅自己要画，还要管理大家，人家累了就休息了，而他还必须计划明天的事。后来他回忆说：“朝夕浸沐其中，已至忘我之境，当时也不觉得辛苦，也浑忘了人间时日。”
有一次他问：“今年，今年是什么年？”
有学生回答：“1942年了。”
张大千只含糊地“哦”了一声。
为了排解心中的寂寞，他号召大家休息时就读一读古人的经典。于是在昏暗的灯光陪伴下，在大西北萧杀的夜风中，响起了诵读荀子《劝学》之声：
君子博学而日参省乎己，则知明而行无过矣。故不登高山，不知天之高也；不临深溪，不知地之厚也；不闻先王之遗言，不知学问之大也。
3个月过去了，张大千却还不想结束，他越来越觉得这里是用之不尽的宝库。他对那些由线条、色彩和画面组成的各种天神、金刚、梵女、菩萨、高僧的形象赞叹不已。他已经临摹了20多幅唐代壁画人物，寄回成都办了一个“西行记游画展”。画展一开幕，就在成都轰动了。
张大千计划要用更长的时间继续探讨石窟艺术的奥妙，苦苦修炼，以使自己的艺术达到炉火纯青的境界。他记起《庄子》中的两句话：“褚小者不可以怀大，绠短者不可以汲深。”于是下定决心，既来了敦煌，不搞出名堂决不回头！
夏天炎热得似火烤，从心里透不过气来；冬天漫天黄沙，冰封雪冻。水土不服，生活困难，这些张大千都不怕。有一次他们还险遭土匪抢掠，幸亏躲避及时，才免遭不测。
张大千临摹之苦也是常人难以想象的。比如他在临摹第二十号窟的《供养人罗庭环夫妇像》时，因为原画早已残缺不全，模糊不清，他不仅要临摹，还要在画纸上进行复原，历时竟达两个月之久。
张大千除在洞窟里昏暗的光线下临摹外，回到住室后还进行背摹，因为他已经对敦煌壁画到了烂熟于心的境界。
在考察壁画时，张大千突然发现，在一幅残破的宋代壁画下隐藏着唐代壁画。原来早时的工匠们常常会在以前的壁画上重绘壁画。
这一重大发现，震惊了考古界和美术界。
张大千与谢稚柳反复商量后，决定剥掉那层败壁，重现内层壁画的旧观，还原原来壁画的真面目。
剥落前，他俩共同将上层壁画照原样临摹下来。然后剥掉了那幅宋代败壁，下面露出了一幅敷彩艳丽、行笔敦厚的唐朝壁画，画上还有唐咸通七年的题字。
当时已到花甲之年的中国最负盛名的书法家沈尹默老先生得知此事后，高度赞扬张大千、谢稚柳等人的功绩。他专门给张、谢二人写了一封信，张大千打开看时，展现在眼前的是沈老那无可挑剔的漂亮书法写的一首诗：
左对莫高窟，右倚三危山。
万林叶黄落，老鸦高飞翻。
象外意无尽，古洞精灵蟠。
面壁复面壁，不离祖师禅。
既启三唐室，更闯六朝关。
张谢各运思，顾阎纷笔端。
一纸倘寄我，定识非人间。
言此心已驰，留滞何时还？
沈老诗中问“留滞何时还”，张大千和学生们一直“面壁”两年零七个月才“还”。他们共临摹了276幅画。
1944年夏末，离开敦煌的时刻终于到来了，这时正是牧草旺、牛羊肥的季节。张大千回过头来，目光温柔地看着身后：夕阳、三危山、小溪、晚风中清脆作响的铁马铃。看着这一切，他不由得感慨万千，一首七绝油然而生：
摩挲洞窟记循行，散尽天花佛有情。
晏坐小桥听流水，乱山回首夕阳明。
3月至5月，“张大千敦煌壁画展”连续在重庆三牌坊官地庙展出。著名画家徐悲鸿、黄君璧，著名诗人柳亚子，著名作家叶圣陶，著名书法家沈尹默、吴玉如等一大批艺术家、文学家、学者都纷纷前往观看，推崇备至。
在展会上，柳亚子挥毫题写了“云海归来”4个大字。而沈尹默则再次写下七绝一首：
三年面壁信堂堂，万里归来髯带霜。
薏苡明珠谁管得，且安笔砚写敦煌。
随后，肖建初携画前往西安展出，再次引起轰动。不久，张大千将他临摹的敦煌壁画精选了一部分，出版了《张大千临摹敦煌壁画展览特集》、《敦煌临摹白描画》等画册。
表面上，这276幅画就是他“面壁”3年的收获，但真正的收获却是难以估量的，这就是敦煌壁画在艺术方面的价值。
张大千说：
敦煌壁画是集东方美术之大成，代表着北魏至元代一千多年来我们中国美术的发展史，换言之，也可以说是佛教文明的最高峰。
我们的敦煌壁画，早于欧洲文艺复兴约有一千年，而现在发现尚属相当完整，这也可以说是人类文化的奇迹。
在去敦煌以前，张大千常听人说，中国文化多受西方影响。但从敦煌回来之后，他就认为这种观点并不确切。他说：“敦煌壁画所绘的人物，可以作为考证历史的依据。”
人们从张大千的作品中，更加了解了这位坚忍不拔的艺术家，高度评价他在敦煌的艺术实践。著名学者陈寅恪先生就说：
敦煌学，今日文化学术研究之主流也。大千先生临摹北朝唐五代之壁画，介绍于世人，使得窥见此宝之一斑，其成绩固已超出以前研究的范围。
何况其天才特具，虽是临摹之本，兼有创造之功，实能于吾民族艺术上开辟一新境界。其为敦煌学领域中不配之盛事，更无论矣。
张大千在敦煌的艺术活动产生了很大的影响，当时国民政府监察院院长于右任听说后，曾专程到敦煌视察，并建议教育部门专门设机构整理发掘。后来行政院通过决议，设立国立敦煌艺术研究所筹委会，张大千为8名筹委之一。
随后，画家常书鸿领导艺术委员会和敦煌研究所对石窟进行了研究和整理工作。
同时，敦煌之行也是张大千艺术道路上的一个里程碑，他的画风由此发生巨变，山水画由以前的清新淡泊变为宏大广阔，画中大面积运用积黑、破墨、积色的手法，喜用复笔重色，把水墨和青绿融为一体，丰厚浓重。
同时，他更注意将线条色彩并重的技巧与作品的意境相结合。与此同时，他的人物画的创作也达到了顶峰，人物勾勒纵逸，个性突出；尤其是仕女画，由早年的清丽雅逸，变为行笔敦厚，富丽堂皇，人物的衣裙用笔就吸取了唐宋壁画的各种技法。
自此，张大千成为了一代画界的宗师。