回到封地的吕不韦，开始时也是心情沮丧，闭门谢客，足不出户的，可是没几个月就摆脱了坏心情，大开府门，广交宾客。这次大难不死，吕不韦并没有吸取教训，夹起尾巴做人。吕不韦在河南封地居住期间，各地诸侯国都派遣使臣前去问候，使者络绎不绝。战国时期也是人才流动较大的时期，各国都在争相聘请有才能的人，以吕不韦的雄才大略，在各诸侯国中早已尽人皆知，秦国不用他，别国自然抢着来请。所以河南的相国府门前整日车水马龙，连府邸周围做生意的小商贩都发财了。相国府内更是歌舞升平，高朋满座，日日饮酒，夜夜欢歌。吕不韦的居所富丽堂皇，与王宫的占地面积、建筑构造差不多，简直可以与秦王的宫殿相媲美。单凭这一点就够杀头之罪了。吕不韦实在是胆大包天啊。
不久，吕不韦在封地的这些事被秦王知道了，秦王很担心，“恐其为变”。因为吕不韦很有治国之才，这是经过实践检验的。秦国在吕不韦执政期间，国力大增，雄视列国就是最好的例证；再者吕不韦很有声望，各诸侯国的使者宾客相望于道，来请文信侯出山。
秦王绞尽脑汁想着怎样处理吕不韦，既不能让他再影响秦国的政事，又不能让他为别国所用。秦王终于想出了一个办法来羞辱吕不韦，秦王写信给吕不韦说：“君与秦究有何功，得封国河南，食十万户？君与秦究属何亲，得号仲父？今可率领家属速徙蜀中，毋得逗留！”谁都知道这封信对吕不韦是不公平的，吕不韦不仅对秦国有大功，他对中国历史的贡献都是巨大的。
看了秦王的信，吕不韦泪眼模糊了，内心百感交集。他聪慧过人，知道以秦王嬴政的暴戾性情，即使他迁到蜀地，秦王也不会罢手的，接下来就该要他的性命了。与其等死，不如自己死去，免得受苦，也死得有尊严，于是吕不韦饮鸩酒自杀了。吕不韦一生苦心经营，以美酒始，以鸩酒终。
吕不韦死后，他的门客将他窃葬在邙山，秦王知道后很生气，下诏凡吕不韦的门客一律流放，他不认为吕不韦的门客是秦国的人才，反而把他们当成自己的敌对势力。秦王不仅对吕不韦怀有戒心，对吕不韦的门客也同样怀有戒心。因为吕不韦在秦庄襄王时就是相国，在嬴政时又当了九年相国，集政权、军权于一身，前后加起来执政十二年，这十二年吕不韦政绩显赫，战功卓著，令诸侯闻之胆寒，同时吕不韦也培植了庞大的政治集团，秦王怎么能没戒心呢，怎么敢用吕不韦的门客呢？
也有人说吕不韦没死，他担心秦王不杀他心不安，于是诈死。吕不韦以另一副不为人知的面孔出现在秦宫，默默地守望着自己的儿子秦始皇和爱人赵姬，这个结局的编撰体现出了人们对吕不韦的深切同情。