吕不韦在忙着治国大事的同时，做了一件过早葬送自己政治前途及生命的错事，那就是让自己的门客嫪毐进宫陪伴太后赵女。
嫪毐（？—公元前238年），战国时期秦国的假宦官。据说赵女和嫪毐早在赵国时就认识，算是旧相识。前面已经说过，赵女嫁给子楚之前是吕不韦的爱妾，传说赵女和吕不韦一直没有中断联系。庄襄王死后，赵女经常要吕不韦进宫陪伴，吕不韦一方面政务较忙，另一方面也是想抽身，于是向太后赵女推荐了嫪毐。通过贿赂宫中做宫刑的人，让嫪毐假装受了宫刑，进了后宫，整日陪伴太后左右。嫪毐进宫后很受太后宠爱，与太后相处如夫妇。不久，太后怀孕了，太后怕生产时被人发现，于是假称有病，让嫪毐拿金钱贿赂占卜的，让占卜者说宫中有鬼，应该到西方二百里之外避难。秦王政同意了太后的要求，说：“雍州正好在咸阳以西二百余里处，那还有宫殿，孩儿派人去打扫，太后可以住在雍州的宫殿。”于是太后搬到雍城居住，嫪毐一同前往。
离开咸阳，嫪毐与太后更加肆无忌惮，两年之中，连生二子，筑密室藏而育之。太后私下与嫪毐相约，他日秦王驾崩，让自己的孩子即位。天底下没有不透风的墙，嫪毐经常在外面酗酒，酒后狂言他和太后情同夫妻，生有二子。开始人们并不信嫪毐的酒后之言，时间久了，他们的事外人也就知道了，但无人敢言。太后先是对秦王说嫪毐代替大王伺候太后有功，让秦王封嫪毐土地。之后秦王又奉太后之命，封嫪毐为长信侯，赐予泾阳之地。嫪毐仗着太后的宠信，更加恣意妄为。太后经常给嫪毐赏赐，宫中的车马嫪毐可以随便使用，事无大小，都由嫪毐决定。嫪毐蓄养家童上万人，门客千余人，扬言这些都是跟相国吕不韦学的。嫪毐的势力迅速赶上文信侯吕不韦了，很多想做官的人，知道他和太后的关系，都争着巴结他，投到他的门下。
还有另一种传说，说嫪毐是个市井无赖，被吕不韦发现，推荐给太后，入宫后被太后宠幸，势力迅速赶上吕不韦。
公元前238年，有人告发嫪毐是假太监，与太后私通，生有二子，并与太后密谋：“王即薨，以子为后。”嬴政当时21岁，即将亲政，闻听密报大怒，立刻派人调查，情况果然属实，还发现嫪毐事件和相国吕不韦有牵连。
嫪毐在秦王周围安插了不少眼线，很快就得知自己被人告发了，心里十分恐慌。这几年，尤其是嫪毐封为长信侯以后，有权有势又有封地，他恣意享受着宫室车马华服苑囿，过着优裕的王侯生活，他怎么能突然失去这一切？想来想去，嫪毐决定先发制人，发动叛乱。
吕不韦也很快得到消息，秦王嬴政已经知道嫪毐是个假宦官了，嫪毐是他吕不韦推荐给太后的，嫪毐事发他是脱不了干系的。嫪毐仗着太后的宠信获得爵位、封地，并蓄养了上万家奴，嫪毐就是凭借自己的万名家奴谋反，那他吕不韦也难以成为清白之人，因为嫪毐讲过，扩充家奴是效法他吕不韦干的。
吕不韦还想到，嫪毐会利用自己封地的百姓谋反。嫪毐的封地是泾阳，那里有几万黔首。而可怕的是，那里正在修渠，闹不好，整个工地的黔首都会跟他造反。还有一层：嫪毐发动这么多的人，可以很轻易地弄到兵器。吕不韦最清楚，就在泾阳的兵器库中，有几万件现成的兵器。那是打造好后存在那里，为将来打六国准备的。
想到这些吕不韦的冷汗都冒出来了，他急忙进宫拜见秦王，请求协助处理嫪毐事件。秦王嬴政很冷静地说他要亲自处理这件事，让相国休息。吕不韦很吃惊，秦王的变化是他未曾料到的，过去朝政一直是他吕不韦处理的，是他一人说了算的，如今秦王不让他参与了，让他休息。
其实吕不韦想到的，秦王都已经想到了，为了防止嫪毐利用泾阳工地修渠的劳工造反，秦王早已传旨把劳工遣散了，也派人把泾阳兵器库中的兵器转移走了。
再说嫪毐这时也很快冷静下来了，他知道自己是先王封的文信侯，要抓他得有个能够公开的罪名，而假太监这个罪名不能公诸于世，故而他眼下还没有太大的危险。何况他这几年苦心经营，也有一定实力和秦王一拼高下。
可没想到的是，秦王已经派人到郑国渠工地传旨，工程暂停，民工回家秋收，至于何时返回工地复工，听候君命。在宣布工程停工的同时，官家开始运走泾阳库中贮存的兵器。有关人员向嫪毐报告，说那里的兵器已经被运光了。
听到这两个消息，嫪毐顿时出了一身冷汗。工地上集中在一起的民工、贮存在泾阳库中的兵器，是他谋反的本钱，这回没指望了。
嫪毐思索着得把他那万名家丁武装起来，如果咸阳那边来人抓他，他不会束手就擒的。
经过一个多月的酝酿、准备，嫪毐立嬴闵为秦王，自立为相国，发起泾阳一带黔首十万之众，打起“讨假王、复正统”的大旗。他们广发讨伐假王嬴政的檄文，挥师向咸阳进发。趁着风和日丽，嬴政在雍城蕲年宫行加冠礼，窃用太后玺，调县卒、官卫、士卒、官骑攻击蕲年宫。
咸阳被震撼了，整个秦国被震撼了。
虽然当时秦王还很年轻，但已经表现出做事考虑周到，应变能力极强的特点了。对嫪毐的谋反，秦王是有防范的。秦王早已做出安排，派将军蒙骜率五万精兵驻扎在了纯化，并派将军王龁率五万精兵驻于咸阳西北。在嫪毐起事的当日，秦王发出檄文，声讨叛逆，讲明嫪毐“假王”云云，纯属谋反者惯用伎俩，号召黔首各守本位，秦王自有灭贼之策。檄文还讲，跟随嫪毐的黔首，大都不明真相，只要翻然悔悟，放下兵戈，既往不咎。
秦王下令：“凡有战功的均拜爵厚赏，宦官参战的也拜爵一级。”“生擒嫪毐者赐钱百万，杀死嫪毐者赐钱五十万。”
很快，进蕲年宫的数百叛军被杀死；进攻咸阳的嫪毐大军闯到咸阳以北二十里的时候，王龁率军杀来。同时，蒙骜大军也杀了过来，嫪毐率领的人马本是些乌合之众，哪里经得起身经百战的两位将军的夹击？嫪毐一看在疆场之上难以取胜，便收拾残兵，退向太后住的甘泉宫。蒙骜料定嫪毐最后必龟缩在甘泉宫，早在通向甘泉宫的路上埋伏了一支人马。嫪毐率残兵败将到时，伏兵杀出，嫪毐的军队又厮杀了一阵，最后剩下不足三千人。嫪毐退入甘泉宫，蒙骜按秦王旨意，带兵攻入宫内，经过两个时辰的拼杀，嫪毐的人差不多被杀光了，剩下的已经没有任何还手之力。没多久，嫪毐死党被一网打尽，嫪毐被生擒，太后和嫪毐生的两个儿子被装在袋子里，让人乱棍打死了。
公元前238年，秦王下令车裂嫪毐，灭其三族。嫪毐的死党二十余人被枭首，追随嫪毐的宾客舍人罪轻者为供役宗庙的取薪者——鬼薪；罪重者四千余人夺爵迁蜀，徙役三年。太后被逐出咸阳，迁往城外的椷阳宫，与秦王断绝母子关系，永不再见，不可为国母，削减奉禄。并下令朝臣敢有为太后事进谏者，“戮而杀之，蒺藜其背”。结果，有二十七个进谏大臣被残酷地处死，他们的尸首被挂在城墙上示众。