从永乐三年，郑和率领庞大船队下西洋访问各国，共7次，历时28年。远航至东南亚、印度洋，最远到达红海与非洲东海岸，遍访30多个国家和地区。
第一次下西洋。1405年7月11日，明成祖朱棣命令郑和组织船队下西洋。他与王景弘率领这支船队，从南京龙江港起航，经江苏太仓刘家河编队集结出海，驶向福建长乐县太平港驻泊等候东北季风到来，冬天，郑和率船队从福建闽江口五虎门开洋远航，经南中国海域，首先到达占城（今越南归仁），然后到达爪畦（今印度尼西亚爪哇岛）、满剌加（今马来两亚马六甲）、旧港、阿鲁、苏门答剌、南巫里（以上4个地方都在今印尼苏门答剌岛上）。从南巫里进入印度洋到达锡兰山（今斯里兰卡）然后到达小葛兰（今印度奎隆）、柯枝（今印度科钦）、古里（今印度卡利卡特）。郑和在古里立碑纪念，碑文说：“其国去中国十万余里，民物咸若，熙皓同风，刻石于兹，永昭万世。”这是郑和在国外建立最早的一块碑。郑和从这里返航。在回航途中于旧港了打击了海盗陈祖义的袭扰。首次用兵大获全胜，为东南亚海域铲除了祸患，维护了海上航行的安全，受到了各国人民的称赞。郑和船队于永乐五年九月初二（1407年10月2日）回国。
第二次下西洋。1407年10月13日，郑和回国以后，就立即为进行第二次远航做准备，而主要准备就是送外国使节回国。这次出访所到国家有占城、渤尼（今文莱）、暹罗（今泰国）真腊（今柬埔寨）、爪哇、满剌加、锡兰、柯枝、古里等国。到锡兰时向有关佛寺布施了金、银、丝绢、香油等。1409年2月15日，郑和、王景弘立了《布施锡兰山佛寺碑》，记述了所施之物。此碑现存科伦坡博物馆。这次航行，郑和船队于1409年回国。
第三次下西洋。1409年10月，郑和船队从太仓刘家港启航，于11月到达福建长乐太平港驻泊伺风，同年12月，从福建五虎门出洋，顺风疾驶经过10昼夜到达占城，只做了短暂停留后，便派出一支分船队从占城直接驶向暹罗。郑和大船队离开占城又到真腊，然后顺风到了爪哇、淡马锡（今新加波）、满剌加。郑和在满剌加建造仓库，下西洋所需的钱粮货物，都存放在这些仓库里，以备使用。郑和去各国的船只，返航时都在这里聚集，装点货物，等候南风开航回国。这里是郑和船队下西洋的一个中转站。郑和船队从满剌加开航，经阿鲁、苏门答剌、南巫里到锡兰。在锡兰郑和又另派出一支分船队到加异勒（今印度半岛南端东岸）、阿拔巴丹和甘巴里。郑和亲率大船队去小葛兰、柯枝，最后抵古里，并于1411年7月6日回国。
第四次下西洋。1412年12月18日，朝廷命令郑和进行规模更大的一次远航。为了完成这次出使任务。郑和还专程前往陕西西安礼聘大清寺的掌教哈三当翻译。1413年冬开始远航。这次远航首先到达占城。做短暂停留后，郑和派出一支分船队到彭亨和急兰丹（均在今马来半岛上），自己率大船队驶往爪哇。在爪哇停留一段时间，就开航到旧港、满剌加、阿鲁、苏门答剌。从这里郑和又派分船队到溜山（今马尔代夫群岛）。而大船队从苏门答剌驶向锡兰。在锡兰郑和又再次派分船队到加异勒，而大船队驶向古里，再由古里直航忽鲁谟斯（今伊朗波斯湾口阿巴斯港格什姆岛）。这里是东西方之间进行商业往来的重要都会。郑和船队从此启航回国，途经溜山国，该国为女王执政，也被称为女人国。该国海域海水盐分较低，浮力较小，故称弱水，船到这里吃水变深，且风大礁多，航海者多不敢从此经过。郑和船队前往时，国王派有经验的老船长前来宝船导航，使船队平安到达。后来郑和船队把溜山国作为横渡印度洋前往东非中途停靠点。郑和船队于1415年8月12日回国。这次航行郑和船队跨越印度洋到达了波斯湾。
第五次下西洋。1416年12月28日，朝廷命郑和送“十九国”使臣回国。郑和船队经过一段准备以后于1417年远航，首先到达占城，然后到爪哇、彭亨、旧港、满剌加、苏门答剌、南巫里、锡兰、沙里湾尼（今印度半岛南端东海岸）、柯枝、古里。船队到达锡兰时郑和派一支分船队驶向溜山，然后由溜山西行到达非洲东海岸的木骨都束（今索马里摩加迪沙）、不剌哇（今索马里境内）、麻林（今肯尼亚马林迪）。大船队到古里后又分成两支，一支船队驶向阿拉伯半岛的祖法儿、阿丹和剌撒（今也门民主共和国境内），一支船队直达忽鲁谟斯。每次郑和船队回来时都会有一些国家的使节一同前往中国进行访问。郑和船队在这次航行中于1419年8月8日回国。
第六次下西洋。1421年3月3日，明成祖命令郑和送十六国使臣回国。为赶东北季风，郑和率船队很快出发，远航到达国家及地区有占城、暹罗、忽鲁谟斯、阿丹、祖法儿、剌撒、不剌哇、木骨都束、竹步（今索马里朱巴河）、麻林、古里、柯枝、加异勒、锡兰山、溜山、南巫里、苏门答剌、阿鲁、满剌加、甘巴里、幔八萨（今肯尼亚的蒙巴萨）。1422年9月3日郑和船队回国，随船来访的有暹罗、苏门答剌和阿丹等国使节。
第七次下西洋。1430年6月29日，明宣宗朱瞻基命郑和再次出使西洋。同年，船队从龙湾（今南京下关）启航，之后集结于刘家港。在刘家港，郑和等立《娄东刘家港天妃宫石刻通番事绩碑》。船队到达福建长乐太平港，在南山三峰塔寺立了《天妃灵应之记》石碑。两碑都记下了他们6次出航的历程。1431年，船队从五虎门出洋。这次远航经占城、爪哇的苏鲁马益、旧港、满剌加、苏门答剌、锡兰山的别罗里港。经由古里、忽鲁谟斯、祖法儿、木骨都束、竹步，再向南到达非洲南端接近莫桑比克海峡，然后开始返航。当船队航行到古里附近时，郑和因劳累过度一病不起，于1433年在印度两海岸古里逝世。郑和船队南正使太监王景弘率领返航，经苏门答剌、满剌加等地，回到太仓刘家港。1433年7月22日，郑和船队到达南京。
郑和七次出使下西洋，受到各国的欢迎，也与所到国家建立了和平友好关系，并进行了贸易和文化变流，给各国人民中留下了良好的印象，影响极为深远。