万历十年春，张居正身体不适，突然身患重病，久治不愈，朝廷大臣上自六部尚书下至冗散，无不设斋醮为祈祷，以表忠心，企求日后获得这位代帝摄政的元老重臣的青睐。他们纷纷舍弃本职工作，日夜奔走于佛事道场，把祈求平安的表章供上香火缭绕的神坛，长跪不起。然后再把这些表章装进红纸封套，罩上红色锦缎，送进张府，用重金贿赂张府家人，希求让张居正过目，博其欢心，于是官僚们争相雇募文人词客，代写表章，送给张居正，“争一启齿，或见而颔之，取笔点其丽语一二”。京都如此，各地封疆大吏莫不争相仿效。这种举国若狂的举动，即使在那个时代也是罕见的不正常现象，后来明神宗病重时也没有出现类似的排场。
张居正难道没有考虑到“威权震主，祝萌骖乘”吗？
如此的人能没有自己的考虑吗！在回到江陵老家安葬亡父时，一天之内收到皇帝三道诏书，催促他早日返回京师，显示了他在皇帝心目中须臾不可或缺的地位。湖广地方官以为是乡亲的无上光荣，特地为之建造“三诏亭”以资纪念。在隆重的庆贺典礼之后，张居正突然联想到骑虎难下之势，他在给湖广巡按朱琏的信中谈起“三诏亭”，写下了一段感慨而又意味深长的话：“作三诏亭，意甚厚，但异日时异事殊，高台倾，曲诏平，吾居一不能有，此不过五里铺上一接官亭耳，乌睹气谓三诏哉！盖骑虎之势自难中下，所以霍光、宇文护终于不免。”处在权势顶峰的张居正明白一旦形势变化，他连居所都成问题时，三诏亭对他有何意义呢？这就这时候他忧心忡忡地想到了“威权震主”的霍光与宇文护的悲剧下场。
霍光是受汉武帝遗诏辅佐年幼的汉昭帝，任大司马大将军，封博陆侯。汉昭帝死，他迎立吕邑王刘贺为帝，不久又废刘贺，迎立刘询为为汉宣帝。他前后摄政达二十年之久，一改汉武帝时代穷兵黩武的弊政，以节约财政开支为准则，不断减税，对匈奴的政策由征战转变为和平交涉。尽管如此，他还是难逃厄运。汉宣帝把他视作芒刺在背，在他死后，由于阴谋告发，妻子及家属多人被处死，当时盛传：“威震主者不畜，霍氏之祸萌于骖乘。”这就是“威权震主，祸萌骖乘”第一个显著的实例。宁文护的情况略有不同。他往西魏时任大将军、司空，继宁文泰执掌朝政，拥立宇文觉，建立北周，自任人冢宰，专断朝政。其后废宁文觉，另立宁文毓，又杀宁文毓，立宁文邕（周武帝），最终被宁文邕处死，原因就是“专横”张居正联想到霍光和宁文护的下场，不免有点惶恐，还是急流勇退吧！他深感“高痊不；以久窃，大权不可以久居”，就在万历八年三月向神宗提出“乞休”的请求。这九年来任重力微，积劳过虑，形神顿惫，气血早衰，须发变白，已呈未老先衰之态。从此以后，昔日的聪明智虑将日就昏蒙，如不早日辞去，恐将使王事不终，前功尽弃。这是他辅政第九个年头的真实心态；尽管他对权位是热衷贪恋的，也不得不深长计议，以免中途翻车也就是他自己所说“驽力免于中蹶”。这既是一种政治姿态，也是一种自谋策略，神宗却一点思想准备也没有，毫不犹豫地下旨挽留。两天后张居止再次上疏乞休，除了重中“惴惴之心无一日不临了渊谷”的心情，他提出一个折中方案：只是请假，并非辞职，国家或有大事，皇上一旦召唤，朝闻命而夕就道，神宗有点犹豫了，以他的早熟和敏感，不可能不曾意识到张先生的威权震主，也并非不想早日亲操政柄，只是如此重大人事更动他做不了主得请示“垂帘听政”的太后才行；慈圣皇太后的态度很坚决，恳切挽留张先生，对儿子说：“与张先生说，各项典礼虽是修举，内外一切政务，尔尚未能裁决，边事尤为紧要。张先生受先帝付托，岂忍言去！待辅尔到三十岁，那时再作商量。先生今后再不必兴此念。”皇太后如此明白无误又毫无商量余地的表态，大大出乎神宗与张居正的预料。这一决定使神宗颇为尴尬，在母后眼里自己还是一个孩子，没有裁决政务的能力，不得不打消尽快亲政的念头。所谓“辅尔到三十岁”云云，似乎意味着张先生一日不死亲政便一日无望。物极必反，神宗对张先生由敬畏至怨恨的转变，这是一个重要的契机，埋伏下一旦张居正死去必将有所发泄的潜因。对于张居正而言，既然皇太后说：“今后再不必兴此念”，岂敢再提“乞休”之事。
虽然不再提“乞休”的张居正，内心中的两难考虑逐渐也就明朗化了。他在给亲家刑部尚书王之诰的信中透露了这种心情：“弟德薄享厚，日夕栗栗，惧颠跻之及顷者乞归，实揣分虞危，万非得已。且欲因而启主上以新政，期君臣于有终。乃不克如愿，而委任愈笃，负载愈重，羸弱之躯终不知所税驾矣，奈何，奈何！”骑虎难下的无奈心情溢于言表。在他权势最鼎盛，事业很成功的时候，担心中道颠蹶，当然并非杞人忧天。
万历十年六月二十日，太师兼太子太师更部尚书极殿大学士张居正病逝，张居正一死，司礼监冯保失去了外朝有力的支持，剪除冯保的时机成熟了。冯保依伏太后的宠幸，张居正的联手，有恃无恐，对神宗钳制过甚，必然要引起反感，一旦时机成熟，他的垮台是在意料之中的。同年十二月，神宗在弹劾冯保十二大罪的奏疏上批示：“冯保欺君蠹国，罪恶深重，本当显戮。念系竽考付托，效劳日久，故从宽着降奉御，发南京新房闲住。”这还算念在“大伴”多年掖抱陪伴的情分上，给予宽大处理，让他到南京去赋闲养老。
这个信号，既然冯保可以攻倒，张居正有何不可！于是弹劾张居正的奏疏纷至沓来，善于窥伺的陕西御史杨四知弹劾张居正十四大罪，正中神宗下怀。既然已经新操政柄，不把威权震主达十年之久的张居正的威权打掉，何以树立自己的威权！杨四知的奏收写得空洞无物，却提供了一个极佳口实，神宗立即在奏疏上批示，把多年来郁结心中的怨恨发泄出来，对他的张先生的评价与先前判若两人：“居正腾虚心委任，宠待甚隆，不思尽忠报国，顾乃怙宠行私，殊负恩眷。念系皇考付托，待朕冲龄，有十年辅佐之功，今已殁，姑贷不究，以全始终。”其实所谓“姑贷不究”云不过是官样文章，并非真的“不究”只不过是在等待言官们弹劾的逐步升级。
果然，云南道御史羊可立的弹劾奏疏把调子提高了许多，无中生有地说：“已故人大学士张居正隐古废辽府第田土，乞严行查勘。”
所谓“废辽”是指早已被罢废的辽王，说张居正霸占辽王府第的财产，是可以导致抄家的罪行，用心是十分险恶的。此论一出，久欲伺机翻案的辽王家属以为时机已到，已故辽王的次妃王氏向神宗呈进《大奸巨恶丛计谋陷亲王强占钦赐祈祖霸夺产业势侵全室疏》，胡说什么“金宝万计，悉入居正府”？素有敛财癖好的神宗以为抓住了对张居正抄家的把柄，这无异于对张居正在政治上彻底否定，他的罪状就不再是他不久前所说的“怙宠行私”这么简单了。都察院等衙门遵旨呈上给张居正定罪的奏疏，神宗亲笔写下了这样的结论：
“张居正诬蔑亲藩，侵占王坟府第，钳制言官，蔽塞朕聪……专权乱政，罔上负恩，谋国不忠，本当断棺戮尸，念效劳有年，姑免尽法追论：伊属张居易、张嗣修、张顺、张书都着永戍烟瘴地面，永远充军。你都察院还将张居正罪状榜示各省直地方知道。”在神宗眼里，原先缔造新政的功臣，一下子变成“专权乱政”之徒，没有断棺戮尸已经算是从宽发落了，他的兄弟儿子等人却必须以永远充军来抵偿。张居正生前虽然意识到骑虎难下，也许会中道翻车，可是他无论如何也不会料到会有这样的下场结果。
张诚和丘主持的抄家，把皇帝的翻脸不认人的冷酷无情实施到了极致；他们还没有赶到江陵，就命令地方官登录张府人口，封闭房门，一些老弱妇孺来不及退出，门已封闭，饿死十余人。查抄家产更是锱铢必究，共计抄山黄金2400两，白银107700两，金器3710两，金首饰900两，银器5200两，银首饰10000两等。这与他们原先的估计相去甚远。于是丘便大加拷问，穷迫硬索。张居正的二子懋修经不起拷掠，屈打成招。长子张敬修（原任礼部主事）实在受不了如此折磨自缢身亡。他临终前留下一纸绝命书，真实的记录了张府遭受抄家浩劫的惨状：“……至五月初五日，丘侍郎到府，初七日提敬修面审，其当事沓之形，与吏卒咆哮之景，皆平生所未经受者，而况体关三木，在敬修闹不足惜，独是屈坐先公以二百万银数。不知先公自历官以来，清介之声传播海内，不唯变户竭资不能完，即粉身碎骨亦难充者。又要诬扳曾确庵（省吾）等寄银十五万，王少方（篆）寄银十万，傅大川（作舟）寄银五万。云：‘从则已，不从则奉天命行事！’恐吓之言令人落胆……丘侍郎。任抚按，活阎王！你也有父母妻子之念，奉天命而来，如得其情，则哀矜勿喜可也，何忍陷入如此酷烈……”读来令人心颤、唏嘘不已。
明神宗为了打压“威权震主”的张居正，制造了一场大冤案，留给他的子孙去平反。天启二年，明熹宗给张居正恢复原官，给予祭葬礼仪，张府房产没有变卖的一并发还。崇祯二年明思宗给还张居正后人官荫与诰命。时人评论道：“当人明王朝行将衰亡之时，皇帝“抚髀思江陵，而后知，得庸相百，不若得救时相一也”。有感于此的人们，就在江陵张居正故宅题诗抒怀，其中有两句这样写道：
“恩怨尽时方论定，封疆危日见才难。”
祖先是安徽凤阳定远人的张居正，是朱元璋部下的兵士。曾随大将军徐达平定江南，立功浙江、福建、广东，授归州长宁所世袭千户。其后，张居正的曾祖父张诚由归州迁到江陵，张居正的祖父张镇为江陵辽王府护卫。张居正的父亲张文明曾先后七次参加乡试，但均落榜。
嘉靖四年（1525年）五月初三，张居正降临在江陵。其时，曾祖、祖父、父亲均健在。刚寻出世的张居正，即被全家视为掌上明珠，爱护备至。无论是生活和启蒙学习方面；张居正都得到特殊的关照。他五岁时，即被送到学校念书。由于张居正天资聪慧，学习用功，所以还不到十岁的他就懂得经书的大义，诗词歌赋是出口成章，信手拈来。
嘉靖十五年（1536年），十二岁的张居正，以才华出众考中头名秀才，成为名震荆州的小秀才。
嘉靖二十六年（1547年），张居正二十三岁中二甲进士，授庶吉士（见习官员，三年期满，例赐编修），步入官场，开始登上历史的政治舞台。
这时的朝廷，内阁大学士是夏言、严嵩二人。严嵩并无特殊才能，只会谄谀媚上，以图高官厚禄。为了夺取首辅的职务，严嵩和夏言发生了尖锐的斗争。严嵩表面上对夏言谦让有礼，暗中却乘机陷害报复他。夏言是个很有抱负的首辅，他任用曾铣总督陕西三边军务。当时，蒙古鞑靼部盘踞河套地区，时常南下进犯，烧杀抢掠，为非作歹。曾铣在夏言的支持下，提出了收复被蒙古人占领的河套地区的计划。河套地区东西北三面濒河，南面临近榆林、银川、山西的偏头关等边镇，土地肥沃，灌溉便利，适宜农桑。控制河套地区，对于明朝北面的边防有着重要的意义。曾铣率兵屡败敌人，得到明世宗的赞赏和支持。可是，严嵩为了抱负夏言，利用明世宗恐惧蒙古鞑靼军的心理，攻击夏言、曾铣等收复河套地区的计划是“好大喜功”、“穷兵黩武”。这时，恰巧宫内失火，皇后去世，世宗皇上崇奉道教，认定这是不祥之兆。严嵩趁机进谗言说：“灾异发生的原因就是由于夏言、曾铣等要收复河套地区、混淆国事造成的。”昏聩无能的明世宗信以为真，立即下令将夏言罢职，曾铣入锋。内阁中凡支持收复河套地区计划的官员分别给予贬谪、罚俸和廷杖的处分。之后，鞑靼军进犯延安、延川等地，严嵩又抓住这一机会，给世宗进言说，鞑靼军是因为曾铣要收复河套地区而发的兵。世宗又按开边事之畔罪把曾铣处死。害死了曾铣，夏言还在；严嵩不把他置于死地是无法安心的。数月后，鞑靼接连进攻大同、永宁、怀来等地，京师告急，世宗急得团团乱转。这时严嵩又进诬告说，这完全是夏言支持曾铣收复河套引来的祸患，又捏造了夏言曾经受贿的罪行。最后的结果，夏言也被世宗处死。夏言一死，严嵩便顺利的爬上了首辅的职位，完全掌握了内阁大权。
刚刚登上政治舞台的新科进士——张居正，根本无法左右当时的政局。不过，通过朝廷内一次又一次争权夺利的斗争，使他认识了当时政治的腐败。于是在嘉靖二十八年（1549年），张居正写了一篇《论时政疏》，系统地论述了他改革政治的主张。这是他第一次疏奏，首次展现了他企图改革的思想。然而遗憾的是，并未引起严嵩和世宗的重视，这篇奏疏也就没有被采纳。
嘉靖二十九年（1550年）六月，鞑靼进攻大同。宣、大总兵仇鸾是个草包，他的总兵官职是用重金向严嵩买来的。所以，面对敌人的进攻，他心惊胆寒，无有良策，只好向敌方送去重金，乞求人家不要进攻自己钓防区。鞑靼收受重礼后，挥兵东进，相继攻占北口、蓟州，直逼通州，京师告急。明世宗吓得胆战心惊，魄飞破散，立刻遂下诏勤王。
虽然敌人被退去，但生性多虑、心胸狭隘的明世宗仍觉得很不是滋味。想自己堂堂大明皇上，竟被小小的鞑靼人囚困于京城，简直是天下奇辱。由于这一年是庚戌年，所以历史上把这一事件定为“庚戌之变”。明世宗怒气难消，把这一切全怪罪于兵部尚书丁汝夔的身上，斥责他治军无方，退敌无策，坐以待毙，贻误战机，并下令将他逮捕归案。丁汝夔预感事态严重，遂想起向严嵩求救，严嵩对他说：“你不用担心，只要有我在，保证你不会死的。”谁知过了不长一段时间，丁汝夔就被杀害了。
庚戌之变时，张居正就在京城里。他亲见了所发生的这一切事件及其内幕，对严嵩的误国卖友行径深恶痛绝，对仇鸾之流弄虚作假，欺上瞒下的丑恶表现极为愤怒，深深地感受到奸臣当道，政治黑暗，官吏腐败，自己的政治抱负和远大理想在如此环境下怎能得以实现？对此，他已心灰意冷，无意再留在京师。嘉靖三十三年（1554年），张居正找一个借口请假养病，非常毅然地离开北京回到故乡江陵。
在江陵一呆就是三年时间。这期间，张居正并没有停止为实现抱负而做的努力，他深入实际、调查研究，详细地分析和了解民间所存在的各种问题，从而他对时弊的认识更加深刻，改革的方向更加确切，改革的决心更加坚决。
嘉靖三十六年（1557年），张居正怀着革新政治的理想，由江陵再次回到北京，再次投入到激烈争斗的政治漩涡中，他决心为实现自己的改革目标，为老百姓的幸福，在这政治漩涡中乘风破浪、披荆斩棘地大干一番。