2008年5月12日，四川的汶川地区发生大地震，造成重大人员伤亡，举国陷入空前的悲恸之中。
几乎与此同时，国内外的宏观经济局势也突然发生了逆转。美国华尔街因次贷风波引爆了席卷全球的金融危机，欧美消费市场突然疲软萧条，吴敬琏在2004~2006年所担心的景象终于出现了，以粗放式增长为特征的中国出口导向经济遭遇重挫。从2008年年初开始，数以十万计的中小企业纷纷倒闭，特别是新的《劳动合同法》的实施，使得东南沿海的众多劳动密集型外贸工厂无以为继，大量外迁或歇业。深沪两市自1月起就暴跌不止，从最高的5 499点一路下探到5月底的3?433点。6月份，央行与银监会颁布《关于金融促进节约集约用地的通知》，时称“限贷令”，一把关掉了对房地产企业的信贷闸门，楼市价格应声下滑，阴跌不止，各城市的土地拍卖更是频频流产，那些靠土地出让金维系行政支出的地方政府叫苦不迭。在内外交困的大氛围中，一年前还受过热困扰的中国经济陡然间陷入可怕的大萧条，投资、消费、出口“三驾马车”几乎全数停歇。
面对突如其来的大变局，政府、学界及企业界显然都没有做好应对的准备。7月中下旬，吴敬琏和厉以宁分别在上海和北京发表了自己对当前经济形势的看法，他们给出了两个不同的“药方”。
7月22日，吴敬琏在上海参加《解放日报》的文化讲坛，同台企业家有联想的柳传志、阿里巴巴的马云和正泰集团的南存辉。吴敬琏在演讲中警告，中国经济正处在一个微妙的十字路口上，他建议一方面要坚持货币政策的总量紧缩，另一方面要从机制上改善和提高企业的效率，鉴于大量中小企业因信贷紧缩和市场的萎缩所面临的困难，他呼吁给企业减税。在他看来，中国的税收已经连续18年保持年均20%以上的增长，“现在到了该减税的时候”。同时，他建议放活民间的金融产业，让“地下钱庄”变身合法化。
他在讲坛上的警告似乎引起了企业家们的严重关注。就在7月23日晚间，马云给内部职工发出一份题为《冬天的使命》的紧急电子邮件，要求员工警惕宏观经济周期性起伏带来的巨大风险，“不要过多考虑股价波动问题，而是肩负比以往更大的责任，不能让自己倒下”。这是第一个提出要“做好过冬准备”的中国企业家。
几乎就在同一时间，厉以宁在北京的一次讨论会上对当前宏观形势进行了分析，他认为当前反通货膨胀的措施不当、时间过长，下半年的首要任务是防止通胀衍变为滞胀。因此，他建议松动银根，扩大信贷规模。
8月底，吴敬琏接受《南方人物周刊》的访问，再提主张用供给方面的政策刺激经济的意见。
这位对政策设计十分娴熟的经济学家深谙其中之道。在他看来，货币和财政政策都是短期政策，关键在于时机和力度的掌握，一旦错过最佳时机，就可能步步被动，招招皆错。他对记者说：“最大的隐患有些人不愿意听，人无远虑，近忧必至，这是三四年前就已经讲过了，靠要素投入、出口导向一定会产生很严重的问题……我看货币政策不能松，但金融应该搞活，小企业贷款、民间银行，都应当做。”吴敬琏始终不太赞同粗放式投资的拯救方案，而寄希望于重要体制的改革。对于信贷松动的呼声，他警告说：“从发票子到物价涨，有一个时间的滞后期，按西方的说法起码是8个月。发票子的时候，高兴得不得了，说是空前繁荣，等到物价涨的时候怎么办？”
就在这次专访后的半个来月，9月15日，华尔街突然传出全美四大投资银行之一的雷曼兄弟控股公司破产，一场金融风暴迅速传导至全球，引发二战以来世界经济最大的一次震荡。就在这一天下午，中国的中央银行宣布下调贷款基准利率和存款准备金率，在此后100天时间里，连续5次下调利率。同时，国务院宣布了一个轰动全球财经界的“四万亿拯救计划”，信贷的口子陡然大开。
在这期间，吴敬琏又莫名地卷入了一个“间谍门”的风波之中。
就在8月下旬，吴敬琏刚参加了国务院信息化专家咨询委员会的办公会议，从外地回到北京，一条短信已经在国内各家媒体主编的手机上快速地流传：“吴敬琏涉嫌出卖国家情报，已经被有关部门以间谍罪带离调查。”这实在是一条太惊人的消息，几乎所有的人都将信将疑。到8月28日上午，美国新闻网站博讯网发布了一条消息，似乎一下子证实了传言的真实，该网站在一篇没有作者署名的新闻中称，中国著名经济学家吴敬琏因涉嫌为美国担任间谍工作，被国家安全部门调查。博讯网宣称消息来源是中国境内读者的“爆料”，因为没有吴敬琏本人的电话，所以“没有办法求证，只好先发消息”。到中午，海外一些网站纷纷转载这一消息，并添加了一则“秘闻”，称吴敬琏身中“美人计”，曾向一名美籍华裔女性泄露某些机密。8月29日中午，台湾“中央社”随即也进行了转发。
一时间，国内外舆论哗然。在当时的各种传言版本中，还有人将“间谍门”与不久前的另一则财经事件联系在一起。在8月19日，摩根大通中国区首席经济学家龚方雄忽然对外透露，中央政府正在开会研究，“将出资2000亿~4000亿元人民币刺激经济”，这一消息导致第二天的上证股指大涨将近180点。传言说，摩根大通在期间获利甚巨，而龚的消息就是吴敬琏泄露给他的，吴因此获罪。
8月29日下午，国务院发展研究中心在官方网站的首页刊出声明，称：“近日网上流传吴敬琏教授的一些不实传言，也有不少人来电询问并关心吴教授的近况。我们刚刚与吴敬琏教授通过电话，他目前工作及生活一切正常，并将于2008年8月30日如期出席相关学术会议。”
第二天，吴敬琏出现在北京郊区顺义的一个会场上，参加天则经济研究所与广东人文学会联合举办的“改革开放30年研讨会”。至此，平地生起的“间谍门”事件才得以平息。
在一年后的口述史中，吴敬琏也没有对此有更详尽的评论，不过他显然认为这是“有心人”的有意为之。倒是周南在事发当日接受记者电话采访时讲了一番颇有意味的话，她说：“吴敬琏的性格可能是造谣者的诱因。他说不能违背良心和规律，说一些奉承的话、迎合的话，所以可能得罪了一些人，这种可能性是有的。”
如此荒唐的传言居然能够堂皇流传，而且攻击的对象竟是形象一直非常正面的吴敬琏，由此确可读出利益角斗的复杂和暗潮汹涌。北京大学的传媒学副教授胡泳评论说：“这是一起典型的以颠倒黑白的动机制造和以非黑即白的二元思维传播的网络事件。”更有论者认为，“各方的利益诉求和利益驱动，最终促成了吴敬琏‘谍案’流言的出笼，这也是牛头不对马嘴的流言会愈演愈烈的根本原因”。
2008年9年20日，从“间谍门”事件中脱身出来的吴敬琏出现在中欧陆家嘴国际金融研究院举办的论坛上，在深思熟虑之后，他第一次比较详尽讲述了自己对本次金融危机的系统性看法。当时，阴霾密布，人心飘摇，连格林斯潘都认定这是1929年以来最大的金融灾难。人们迫切地想听到老练的吴敬琏的声音。
他在演讲一开始就说了三句话——“冰冻三尺，非一日之寒”，“人无远虑，必有近忧”，“健体强身，自求多福”。第一句话说的是美国，第二句是中国，第三句是应对之道。
他分析说，当今的世界金融系统出了大毛病，最基本的问题就是美国，美国最基本的问题就是储蓄率太低，储蓄率从来没超过10%，怎么维持经济的运转？它就利用了美元作为国际储备货币的特性大量发行美元，用这种方法借全世界的钱来投资和消费，维持一个很高的生活水平，这样就造成了全世界的流动性泛滥。
关于中国当前困局，他不同意是“突降灾难”。他说：“现在有一个说法，没有人想到2008年中国会发生这样的情况，突然就爆发了，在政府里面有人这样说，经济学家中也有人这么说，在我看来不是这样的。这就讲到了从本世纪初提出的一个问题，就是这样一种增长方式一定会造成内外失衡，现在就是这两个内外失衡碰头了。这种增长方式有两个特点，一个特点就是靠要素投入来支撑增长，另外一个特点是靠出口需求弥补国内需求的不足。前者造成了很多恶果，使投资率不断提高，而消费率不断下降，而且投资的效率不断下降，金融系统内的潜在不良资产大量积累起来。后者，就是大量的商品出口，辅之以本国货币贬值。”
接着，他再次重复2006年做过的分析：“1994年外汇改革之后，人民币深度贬值，这就标志着全面转向出口导向政策。跟其他采用这种政策的国家和地区一样，在成功执行了10多年之后，就必定会出现外汇存底的大量积累，本币升值压力增大，贸易摩擦加大。要解决这个问题的办法，就是实现汇率形成的自由化（市场化）机制。我们在这方面的改革一直存在很大争议。到2007年6月，中国外汇储备就超过了1万亿美元。大量的货币发行和流动性泛滥的结果不外是三种情况一是资产价格上升泡沫形成，二是CPI（消费均价指数）上升诱发通货膨胀，第三种情况就是二者兼而有之。于是，房地产价格和股价猛烈上升，在一开始，我们把它看成是形势大好，后来发现控制不住了，就想用行政的方式把CPI用各种方式管住。现在，CPI管住了，可是股市、房地产市场摇摇欲坠，另外企业产品出场价格指数（PPI）倒挂了，实体经济整体萧条，终于成了一个疑难杂症。”