同年六月，左副都御史杨涟上疏弹劾魏忠贤二十四条罪状，其中有：一、自行拟旨，擅权乱政，二、斥逐直臣，重用私党；三、亲属滥加恩荫，甚至小孩子也做了高官，四、利用东厂特务机关，陷害好人；五、穷奢极侈，生活腐化等。左佥都御史左光斗也写成了奏劾魏忠贤的奏疏，魏忠贤听说了，不等他奏上，就把他削籍为民。给事中魏大中也与同官奏劾魏忠贤擅权结党，孤立皇帝。接着上疏弹劾魏忠贤的还有黄尊素、袁化中、李应升、周宗建、万燝等七十余人。
这一年，又发生了两淮巡盐御史崔呈秀贪污受贿的事。左都御史高攀龙揭发此事，吏部尚书赵南星奏请将崔呈秀遣戍。崔呈秀连夜跑到魏忠贤的家中，叩头哀告说：“高攀龙、赵南星都是东林党人，如果不去掉他们，我辈不知死到那里?”崔呈秀还请魏忠贤收留自己为养子。专权的太监和无耻的官僚进一步结合起来，对他们所憎恨的官员开始下毒手了。他们用廷杖打死万燝，指使阉党奏劾并罢免了高攀龙、赵南星、杨涟、左光斗、周宗建、李应升、黄尊素、魏大中等人。接着，又派锦衣卫缇骑到他们家中去逮捕。顾大章因受刑不过自缢身死，杨涟、左光斗、袁化中、魏大中、周朝瑞五人都被阉党使用各种酷刑致死。死后还诬陷他们贪赃，株连家室亲朋。周宗建、李应升、黄尊素等也相继惨死狱中。高攀龙被迫在家中投池自杀。赵南星死于戍所。曾经在东北抵御满族入侵的熊廷弼也被杀害。凡是他们认为是东林党人或和东林党人关系较近的人都被免官、放逐或杀戮。李三才由于已在1623年(天启三年)病死，只好把他削籍为民，夺去朝廷给他的封诰。1625年八月，御史张讷奏请拆毁天下所有的书院，停止讲学，以压制在野官员和知识分子对时政的议论。
当锦衣卫缇骑(特务人员)在苏州逮捕周顺昌时，苏州人民纷起反对，当场打死缇骑一人，其他缇骑受伤逃跑。周顺昌自投监狱后被打死。巡抚毛一鹭逮捕了居民颜佩韦等五人，并把他们杀死。苏州人民为了纪念他们，把他们葬于虎丘，题墓碑为“五人之墓”。前往浙江逮捕黄尊素的缇骑，行至苏州，也被人民打散。经过这次教训，缇骑再也不敢到外地去任意捕人了。这说明“东林党”人反对阉党的斗争是正义的行动，他们的某些主张是得到人民的拥护的。
魏忠贤等阉党在镇压了大批反对派以后，更肆无忌惮地专权腐化，和人民的矛盾日益尖锐起来。
1627年(天启七年)八月，熹宗病死，崇祯帝朱由检继位，才把魏忠贤等人除掉，为“东林党”的官员恢复名誉。但是，一些阉党残余分子继续为恶，在东北抵御满族入侵的袁崇焕也被他们害死。这样的斗争一直继续到明朝灭亡。
抗倭援朝战争
十六世纪末，日本关白(即宰相)丰臣秀吉统一日本，结束一百多年来军阀混战的局面，社会经济有了进一步的发展，商品经济的发展尤为迅速。丰臣秀吉为了满足封建主和商人的贪欲，积极对外扩张，发动侵朝战争，妄想征服朝鲜，进一步侵略中国。
1592年(万历二十年)四月，日军小西行长、加藤清正等将领率领二十万水陆军，上千艘的战船，偷渡朝鲜海峡，用闪电式的战术，攻陷釜山、王京(汉城)、平壤等地。两个月内几乎占领了朝鲜的全部国土，劫王子、抢府库、掳掠人口、烧杀奸淫，一直把战火烧到中国的边境。朝鲜陷入空前严重的亡国危机，明朝也受到严重威胁，情况非常紧急。
朝鲜的迅速溃败，完全是由于统治者的腐败和不抵抗政策所造成的。当时的朝鲜统治阶级重文轻武。“人不知兵二百余年”，全国三百多郡县大多数没有城防，王公大臣不敢抵抗，国王李昖逃到鸭绿江畔的义州向明朝求援。在这国家存亡的关头，朝鲜人民组织了义军，自发地展开抗倭救国战争，打击了侵略者的嚣张气焰，但因寡不敌众，遭到残酷的镇压。
朝鲜和明朝是两个友好的邻邦，通过朝贡贸易保持着密切的关系，当时，面临到共同的敌人，唇亡则齿寒，救邻即自救。明朝接受了朝鲜政府的请求，出兵援救。
1592年(万历二十年)七月，明朝派将领史儒带兵两千出征，祖承训带兵三千援后。史儒进军到平壤附近，适逢大雨，误中埋伏，力战牺牲。敌军小行西长为麻痹明军，放出和谈烟幕，且狂妄地提出以大同江为界，将平壤以西归还朝鲜，也就是说要并吞平壤以南的大片领土。这种损害朝鲜民族利益的和议，遭到明朝的拒绝，并决定派出重兵援朝。
这年十二月，经略宋应昌，都督李如松率师七万人东渡，会合朝鲜军士，经过周密部署，于次年年初进军平壤。李如松亲率敢死队冲锋陷阵，与日军的精锐部队三万人遭遇，战斗非常激烈。劲弩齐发，烟焰蔽空，中、朝将士奋勇当先。神机营参将骆尚志冒险登城，腹部被滚石打伤，仍然屹立不动。六十多岁的游击将领吴惟忠，胸部中弹洞穿，犹奋呼督战不已。李如柏的头盔中弹，李如松的坐骑被炮击毙，都是。色不怖而愈厉”，愈战愈勇。激战不到中午，日军纷纷逃窜，中朝军士凯旋入城。这一仗共歼敌一万多名，俘虏无数，逃散的敌军不及总数的十分之一。朝鲜的史书说：“正月初八日壬戌进攻平壤，不崇朝而城破，除焚溺斩杀之外，余贼丧魄逃遁。其军威之盛，战胜之速，委前史所未有。”
平壤大捷使朝鲜的抗战由被动走向主动，双方力量对比发生重大变化。对争取援朝战争的全面胜利起了决定性的作用。当时，日军节节败退，形势急转直下，有可能一鼓作气，收复王京。可惜由于明军统帅李如松骄傲轻敌，在碧蹄馆战役中失利。日军玩弄和谈，明朝主和势力抬头，致使战事拖延下来。
1597年(万历二十五年)六月，日本侵略者再度大举侵朝。明朝第二次派兵跨过鸭绿江。统帅邢玠当机立断，逮捕内奸沈惟敬，大会诸将分兵三路，合力应战，迫使日军退守在朝鲜半岛的南端岛山。这时日军盘踞朝鲜已有七年之久，在沿海分布三处，战线长达一千余里，士兵疲于奔命，供应不足，士气低落。丰臣秀吉为支撑这旷日持久的战争，在国内动众数十万，猛增税收，“人民怨秀吉者多之”。大臣弹正少弼指责他说：“兴无故之师，以残异域”，“使我父子兄弟暴骨于海外”。丰臣秀吉也明知他的行为受到日本举国大小的坚决反对，但仍然表示“与其坐而受祸，而宁肆其逞威而死”。这就更激起人民的愤恨。久困在朝的日本士兵普遍厌战，与明军遭遇往往“举阵惊骇奔散”，投降的愈来愈多。1598年(万历二十六年)七月，丰臣秀吉在懊丧中病死。十一月，加藤清正率军先逃，日军纷纷撤退。中，朝军士在南海布开阵势，英勇追击。朝鲜著名将领李舜臣亲自驾船擂鼓，率龟船冲入敌阵，被日军包围。明将陈璘舍身救援，年高七十二岁的副总兵邓子龙，率领壮士二百人，跃上朝鲜战船奋战，杀敌无数，所驾战船不慎起火，壮烈牺牲。李舜臣、陈璘杀出重围，赶来援救，连开虎蹲炮，击沉敌船。李舜臣不幸被流弹击中，伤重垂危，临死前嘱咐他侄子李莞说：“战斗正紧，不要说我死!”命令他继续指挥作战直到胜利。南海一战，中朝军士大获全胜，击沉敌舰九百艘，烧死日将岛津义弘，全歼日本水军。日本陆军完全孤立，慌忙逃窜回国。侵略者终于遭到彻底失败，全部被赶出朝鲜国土。
战斗一结束，陈璘急忙在阵前找寻李舜臣共庆胜利，猛然听说他已经壮烈牺牲的消息，悲痛得昏倒在船上。李舜臣创制的朝鲜龟船，坚固巧妙，进退纵横，敏捷自如，深得明朝军士的称赞，在战斗中发挥了很大的作用。朝鲜人民为缅怀中国援朝将士的功绩，为邢玠、邓子龙等英雄建立了庙宇，世代供人瞻仰。中朝人民在战斗中用鲜血凝成的战斗友谊，成为历史佳话，一直在民间传诵。
葡萄牙殖民者侵占澳门
十六世纪初，环球航路开辟，进一步刺激了西欧殖民主义者到东方牟取暴利的野心。地大物博的中国开始成为他们掠夺的重要目标。最先从欧洲东航到中国来的是葡萄牙人，明朝沿袭阿拉伯人对它的译名，称之为“佛朗机”。当时的明王朝已经衰落，封建统治者昏愦腐朽，对世界的变化几乎一无所知。他们看到欧洲人外貌相似，就认作是同一国家，因此把继葡萄牙之后而来的西班牙人也称作“佛朗机”。
1510年(正德五年)，葡萄牙的武装船舰占领了印度的果阿，在那里设置了葡萄牙的总督，建立了继续向东方扩张的据点。次年，进而征服满刺加(即马来亚半岛西南的马六甲)，强占了这个曾受明朝“敕封之国”的领土，以这里作为入侵中国沿海的前哨。1514年和1515年(正德九年和十年)葡萄牙两次派遣商船来中国试探通商和开辟航道，但是这两次的葡萄牙使者都没有获准登陆，只在广东大门岛私贩违禁品，满载而归，获利极丰。1517年(正德十二年)，葡萄牙再次遣使到中国，使者安刺德和比留斯率领武装船舰，驶至大门岛，被明官吏阻止。安剌德一面鸣炮示威，美其名为“致敬”；一面强行驶入内河珠江，从广州登陆。史书记载说，葡船入境时“大炮迅烈，震骇远近”。西方殖民主义者就在这隆隆的炮声中揭开了入侵中国的序幕。
按照明王朝通商贸易的规定，非朝贡之国不许贸易。正德初年，广东布政使吴廷举竭力主张放宽对外贸易的限制，以增加税收。葡萄牙虽然不是通贡之国，但这次使者的到来，仍然得到总督陈金的接见和款待，“择安寓以舍之”。“葡人所载货物，皆转运上陆，妥为贮藏”，允许贸易。但是，葡人竟久留不去，在怀远驿一带掠买人口，为非作歹。又买通广东镇守太监，派翻译火者亚三北上京师，朝见正德皇帝朱厚照。火者亚三是葡萄牙的间谍，狡狯善辩，得到正德皇帝的宠幸。不久，满刺加国王向明朝告急求救的使节到了北京，揭露了葡萄牙侵吞其国土的暴行。礼部也查悉了葡萄牙殖民者虐待我国人民，骚扰国土的情况。明政府大为震动，将火者亚三处死，监禁了葡萄牙的使臣比留斯。
1523年(嘉靖二年)，葡萄牙殖民者又到广东新会西草湾抢掠，明朝指挥柯荣率领水军给予迎头痛击，击沉葡萄牙的船舰，缴获火炮。葡萄牙入侵者又转到福建、浙江沿海一带，勾结倭寇进行骚扰，也被明军击溃，逃回广东，盘踞在浪白港。
明朝大败葡萄牙以后，为了防止葡萄牙卷土重来，通令厉行海禁。这样来华的外国的商船只能在沿海私自行商，或远趋福建漳州贸易。这就影响到广东市舶司对外贸易的税收，一度出现“市井萧然”的现象。1529年(嘉靖八年)广东巡抚林富力陈恢复通商的好处，获得朝廷同意，重新在广州开市。
为了扩大对远东的海盗式通商贸易，葡萄牙殖民者千方百计寻求在中国沿海取得一个据点。1535年(嘉靖十四年)，它通过可耻的行贿手段，买通都指挥黄庄，请于上司，以岁纳保金二万为条件，请求移泊于香山县的濠镜(即澳门)。1553年(嘉靖三十二年)，又进一步收买海道副使，以海舶遭遇风涛，货物渍湿，请求在濠镜晾晒货物为由，在这里筑茅舍居住。接着，葡萄牙人汹涌而至，不到十年，澳门已经有“夷众万人”，“高栋飞甍，栉比相望。久之，遂专为所据”。起初，澳门的行政、司法、税收等权力还归广东地方政府管理，后来这些主权也被侵夺。葡萄牙在这里建造了城垣和炮台，设置行政机构，任命官吏，垄断了欧亚的通商，向中国人民掠夺了大量的财富。这是欧 洲殖民主义者在中国最早的租借地。澳门就这样逐步沦为葡萄牙的殖民地。
李自成领导的农民大起义
明朝末年，封建统治阶级无休止地对人民横征暴敛，仅“辽饷”、“剿饷”、“练饷”等加派，一年就达一千几百万两，超过正赋几倍。再加上天灾频仍，使广大劳苦大众陷于水深火热之中。特别是土地贫瘠的陕西北部，连年大旱，颗粒无收，农民吃糠草树皮而不可得，只好吃石粉，不几天就腹胀而死。摆在广大农民面前的道路只有两条：不从斗争中求生，就只有坐等死亡。
1627年(天启七年)，白水县农民王二，率众反抗澄县知县的苛征暴敛，很快就得到府谷、汉南等地群众的响应。起义军以饥饿的流民为基本队伍，以失业的驿卒和反抗军官压迫而逃亡哗变的“变兵”为骨干。他们由陕西进入山西，再由山西到河南。经过几年的反复斗争和锻炼，起义军中闯王高迎祥的声望地位逐渐提高，在他部下作“闯将”的李自成，也逐渐成长起来。
李自成是陕西米脂人，从小给地主放过羊，当过驿卒。因无钱偿还恶霸地主艾举人的高利贷，被县官抓去严刑拷打。出狱后，杀死艾举人，参加了起义军。他先在王左挂和张存孟部下，王、张叛变投降，他便投奔了高迎祥。他谋略过人，英勇善战，屡建奇功。这时天启帝已经死去，由他的弟弟朱由检即位，改元崇祯。农民军继续发展。
1636年(崇祯九年)，高迎祥牺牲，余众共推李自成为闯王，领导农民军继续斗争。他们突破敌人的围攻，在陕西、四川、甘肃等地与明军周旋。由于力量悬殊，未能摆脱被动局面。特别在张献忠等起义军·重要将领接受明朝招抚，李自成部下的祁总管等叛变投敌后，起义军益形孤立。在这革命低潮中，李自成毫不气馁，积极组织群众，准备反攻。
1639年(崇祯十二年)五月，李自成得到张献忠在谷城再次举兵反明的消息后，率众冲出商雒山，突入河南。河南饥民纷纷加入起义队伍，起义队伍很快又发展到几十万人。
为了适应革命形势发展的需要，进一步组织和动员群众推翻明王朝的封建统治，李自成为首的农民军，除了在军事上打击统治者外，还针对当时河南急待解决的问题，提出了“均田免粮”、“割富济贫”、。平买平卖”等斗争口号，赢得人民群众的热烈拥护。中原地区广泛流传着“杀牛羊，备酒浆，开了城门迎闯王，闯王来时不纳粮”等歌谣。
1641年(崇祯十四年)，李自成攻占了洛阳。洛阳是河南军事、政治和经济中心。起义军活捉了福王朱常洵，当众历数了他的罪状后，将他杀死。起义军又打开官府粮仓、金库，将几万石粮食、数十万金钱和大量衣物分给贫民。起义军很快发展到一百多万人。从此，起义军由弱转强，由被动变为主动，开始了大规模歼灭明军主力的运动战。
农民军在河南痛击明军取得胜利后，又南下攻占了湖北重镇襄樊及周围各县，很快地控制了南至澧州、常德，北到黄河沿岸，东起麻城、黄州，西到光化、均州的广大地区，革命形势迅速发展。
1643年(崇祯十六年)三月，李自成改襄阳为襄京，筹建政权。起义军拥戴李自成为新顺王，设上相、左辅、右弼组成内阁，下辖更、户、礼、兵、刑、工六政府，地方上设府尹、州牧、县令等官员。不久，李自成率军北征。十月，占领西安，农民革命政权的中心由襄阳移到西安。