公元9年，王莽代汉自立，建立新朝。王莽“托古改制”的做法导致阶级矛盾更趋激化，广大民众在忍无可忍的情况下，纷纷揭竿而起，以武力反抗新莽的统治。一时间起义烈火燃遍黄河南北和江汉地区。在众多农民起义军队伍中，以绿林、赤眉两支声势最为浩大。
公元23年，王莽派遣大司空王邑和司徒王寻奔赴洛阳，在那里征发各郡精兵42万进攻更始军。当新莽军逼近昆阳之时，昆阳城中的更始军仅有9000人。刘秀主张集中兵力，坚守昆阳，迟滞、消耗王邑军的兵力，掩护主力攻取宛城，然后伺机破敌。这时王邑的先头部队已逼近昆阳城北，紧急关头诸将同意了刘秀的建议，决定由王凤、王常等率众坚守城邑，另派刘秀、李轶等率13骑乘夜出城，赶赴郾县、定陵一带调集援兵。
王邑、王寻等人统率新莽军蜂拥抵至昆阳城下，将城团团围困，动用全部兵力列营百余座，轮番向昆阳城发起进攻，并挖掘地道，制造云车，企图强攻取胜。昆阳守军别无退路，依靠城内人民的支持，合力抵抗，坚守危城，多次击退王邑军的进攻，给敌人以很大的消耗和挫折。
刘秀等人抵定陵、郾县后，说服不愿出兵的诸营守将，率领步骑万余人驰援昆阳。此时王邑军久战疲惫，锐气早已丧失殆尽。刘秀亲率1000援军步骑为前锋，在距王邑军３公里处列成阵势，准备接战。王邑、王寻等人自恃兵力雄厚，骄妄轻敌，只派出数千人迎战。刘秀率众奋勇进攻，当场斩杀王邑军数十人，取得了初战的胜利，大大振奋了士气。
这时候，更始起义军主力已攻占宛城３日，但捷报还未传到昆阳。刘秀为了鼓舞全军士气，动摇敌人军心，制造了攻克宛城的战报用箭射入昆阳城中；又故意将战报遗失让王邑军拾去传播。消息传开，昆阳城中的守军士气更为高涨，守城更为坚决；而王邑军则由于顿兵昆阳坚城，久攻不下，又听到宛城失陷，士气更为沮丧。
刘秀乘敌人士气沮丧和主帅狂妄轻敌的弱点，精选勇士3000人迂回到敌军的侧后，偷偷涉过昆水（今河南叶县辉河），向王邑大本营发起猛烈的攻击。王邑等人未把刘秀放在眼里，又担心州郡兵失去控制，就下令各营不准擅自出兵，而由自己和王寻率领万人迎战刘秀的冲杀。在刘秀所率的精兵的猛烈进攻下，王邑手下的万余人马很快陷入被动挨打的困境，阵势大乱。诸将却又因王邑有令在先，谁也未敢去救援，结果王邑军败溃，王寻战死。
昆阳城内的守军见敌军主帅已脱离部队，敌军阵势已乱，也乘势及时出击，内外夹攻，杀声震天动地，打得王邑全军一败涂地。王邑军的将卒们见大势已去，纷纷逃命，互相践踏，积尸遍野。这时又恰遇大风飞瓦，暴雨如注，河水剧涨，王邑军涉水逃跑而被淹死的不计其数，只有王邑等少数人狼狈逃脱，窜入洛阳。