8月初，出海的一切事宜都准备就绪。一支将在大洋上航行的最赫赫有名的船队停泊在了西班牙西南的一个小海港帕洛斯港中。它包括哥伦布的旗舰圣玛丽亚号和两艘轻快帆船“平塔号”和“尼娜号”。三艘船大小各不相同，在船上装有大炮，与当地土著居民做交易的物品以及6个月粮食和其他食品。旗舰“圣玛利亚号”，重130吨，长约35米，甲板长18米，有3根桅杆，并备有角帆，由哥伦布任船长。第二艘是“平塔号”，船长是马丁·宾森，重90吨，由于这艘船船体长度只有旗舰长度的一半，所以速度相对快得多。第三艘“尼娜号”，重约60吨左右，船长是马丁的兄弟维森特·宾森。宾森兄弟也是作为投资者参加这次探险的，航行是否成功也与他们的切身利益紧密相关。
1492年8月3日，哥伦布带着西班牙国王的重托，带着给印度君主和中国皇帝的国书，率领三艘百十来吨的帆船，从西班牙巴罗斯港扬帆出大西洋，直向正西航去。那时没有一点风，船帆无力地悬垂着，船队缓缓地趁着落潮沿着廷托河驶出。此时的他丝毫没有预料到，等待他的是一次多么艰苦的航行，更没有想到，终其一生他也没有到达他梦中的东方。
远航开始的日子里，哥伦布过得非常愉快，空气清新的早晨，煦暖的午后和宁静的大海给他带来了巨大的喜悦。唯一使他焦虑不安的是海员们焦虑的心情。船离陆地越来越远，终于只剩下了一片茫茫的海洋。哥伦布和他的随从们欢呼雀跃，为大海而倾倒。8月12日，船队驶到了位于非洲近海的加那利群岛。补充了木柴和供应品之后，9月6日，船队离开加那利群岛，由于所有的船员情绪都很好，所以没有一个逃亡的。船队继续乘着加那利群岛附近常有的东北风朝正西方航行，根据哥伦布几年前在这一带航海的经验，这种东北风是越洋驶向日本国最好的风向。
船队顺着偏东风日夜不停地航行着，有时一昼夜可以向西航行150多英里。可是日复一日，人们盼望中的陆地始终没有出现，总是那一望无际的茫茫海面展现在人们面前。船员们看着乏味的景致，过着单调的海上生活。从早到晚，船童每隔30分钟报告一次根据沙漏得到的时间。船员每隔四小时换一次班，由于在15世纪后期的小船上，只有船长和一两名高级官员才有享受舒适的船舱和卧铺的权力，所以普通的船员只有懒洋洋地躺在甲板上闲聊，或缩在阴凉处睡觉，这样的生活，时间长了，肯定会滋生不良的情绪。日子一天一天过去，前方却并没有出现他们期望的大陆。于是人们开始感到不安，甚至有人说哥伦布的计划根本就是疯狂的。
其实，为了稳定船员的心情，哥伦布早有准备。哥伦布在开始的时候就准备了两本航海日志。一本记录他估计的每天驶过的实际距离，这是秘密的；另一本记载的航程比实际航程小得多，是公开的。这样以来，一旦航期拖长时，假的日志就可以使船员不致感到惊恐而失去信心。但是由于哥伦布总是把航速估计过高，所以他这本假的日志倒更接近于实际的情况。
两个星期后，由于风向改变，航队开始逆风而行，可这却使哥伦布感到宽慰。在他的日记中这样写道：“我正需要这逆风，因为船员们很担心这一带海上以后永远不会有适当的风向来送他们返回西班牙。”这样，船员们的情绪暂时稳定了下来。
不久，他们在海面上发现一簇簇碧绿的海草，这让他们备感担忧，害怕船只会触上暗礁或被四周的海草缠住。事实上他们这个时候已经航行到了大西洋中部有大量漂浮的马尾藻覆盖的马尾藻海。当他们顺利通过之后，他们才意识到起初的担心是没有必要的。后来，一个海员找到了一只附在海草上的海蟹，哥伦布认为这迹象表明陆地即将临近了，因为在他看来，蟹是不可能在离陆地80里以外被发现的。其实，这只蟹在马尾藻海里到处繁生，和陆地根本扯不上。
9月25日傍晚，“平塔号”的船员高喊在前面看到了陆地，另外船上的船员也跟着爬上了桅杆，一个“海岛”在海天相接之处隐约可见。哥伦布激动不已，跪在地上感谢上帝，并且命令全体船员唱起了对上帝的颂歌。可是他们发现的海岛在第二天却无影无踪了，原来他们是把低垂着的雷雨云误认为是陆地了，这种事情在海上航行中非常多见。接下来，全体船员又一次陷入了无望和失落中，然而他们不得不等待着奇迹的出现。
10月，船队已与世隔绝地在大洋上漂泊了足足三个星期了，可是陆地的影子还是看不见。满面胡渣，衣服也由于汗浸水淋而发硬发臭的海员开始公开抱怨，他们说这次远航是一种愚蠢的航行，有几个海员竟然要把哥伦布扔到大海里，然后再返航回去。
可是这一切都丝毫动摇不了的哥伦布继续向西航行的决心，他坚信只要一直向西，陆地就会出现，就可以找到梦中遍地黄金的东方。10月7日，船员们看到一种小鸟越过头顶向西南方飞去，可以肯定它们绝不是海鸟。这个时候，正是大批候鸟从北美飞向加勒比海岛群和南美过冬的转徙高潮。于是哥伦布向全体船员发出指令，整个船队朝西偏西南方航进，哥伦布以候鸟为航标，终于找到了海中的陆地。
10月11日，海浪送来了一根有树叶的枝条，一根开满花朵的树枝和一块好像人工砍凿过的木头……这些迹象表明陆地已临近了。哥伦布在日落时带着船员唱起了祝福歌。他提醒大家，国王曾经许诺，谁第一个发现陆地将会得到无比丰厚的报酬，并且哥伦布还将以一件丝绸紧身上衣为奖励。晚上，每个船上点起了明火，把灯笼悬挂在船尾，这样可以保证各船互相不失散。晚上7点，船员开始值第一个夜班，以及时反馈有效的信息。在海浪汹涌的夜间，船队颠簸在月光闪烁下的浪头上。各船船长都凝神搜索着西边远处的洋面上，或在甲板上紧张地来回踱着。10点钟，哥伦布终于发现了远处的一点微弱的火光。好像有人拿着一只蜡烛举起后又放下，过了一段时间以后就永远消失了。据后人分析，哥伦布看到的火光可能是印第安人在一个海岛的东海岸燃起的野火，以用来驱赶室内的蚊蚋。船员们为此欢呼雀跃，心情无比激动。
在静谧的星光下，船队继续向前航行。第二天上午两点钟，“平塔号”的一个船员又高呼道：“陆地！陆地！”这次他们的确发现了陆地，那些在月光中闪显出灰白色调的砂石构成了崖岸。在经过70个昼夜的艰苦航行后，他们终于在一天凌晨发现了陆地！
疲惫不堪的哥伦布以为自己到达了印度。后来知道，哥伦布登上的这块土地，属于现在中美洲巴勒比海中的巴哈马群岛，他当时为它命名为圣萨尔瓦多。圣萨尔瓦多西班牙语的意思是“神圣的救主”，实际上这只是一个长13英里，宽五英里的小海岛。这时哥伦布已不是一个探险家，而是一个新大陆的发现者，这可以说是哥伦布一生中最伟大的日子。
哥伦布从船上看到有几个裸体的人从树林中出来，于是他把各船船长召集起来，“总督”哥伦布把石榴红的服装穿上，绿色的代表国王和女王的“F”和“Y”字旗也分别由另外两名船长扛着，举行仪式，然后在刚刚竖立的木杆上升起了那两面旗子。哥伦布宣布这里已成为西班牙的国土。随后他率众踏上大地，匍伏在地上，以感谢上帝给他们带来的好运。红棕色皮肤的居民，看着这群白皮肤不速之客的“表演”感到十分好奇和困惑。