欲求仁主
初平二年（191年），诸侯互相征战，当时公孙瓒之弟公孙越因助袁术与孙坚一同攻打周昂，为流矢所中而死。公孙瓒以其弟被杀，将此事归罪于袁绍，于是屯兵盘河并上书朝廷细数袁绍的十项罪状，号召诸州郡共同讨伐袁绍，常山国经过商议之后一致推举赵云，率领该郡义军去投奔公孙瓒。
当时韩馥将冀州让给袁绍，袁绍乃领冀州牧，袁氏四世三公，声名远播，公孙瓒正在担忧该州的人都会投奔袁绍，因此赞许赵云的行为。公孙瓒向赵云嘲笑着说：“听说冀州的人都欲依附袁绍，为何你独与他们不同，难道是迷而知返吗？”
赵云回答说：“天下大乱，未知谁是明主，民有倒悬之危，鄙州议论，要投奔仁政之所在，因此我不投袁绍而投将军。”赵云自此随公孙瓒四处征讨。
当时，担任高唐令的刘备被贼兵袭击，失去了驻地之后，亦来依附公孙瓒。公孙瓒与袁绍交战，派遣青州刺史田楷占据山东附近的土地，袁绍亦派数万大军前来争地，公孙瓒便上表将刘备提升为别部司马，派刘备前去帮助田楷抵抗袁绍，并派赵云为刘备的随从，让他为刘备率领骑兵。两人合作之后，互相都留下好印象，刘备一直对赵云很好，赵云亦有心依托刘备。
后来，赵云因为死了哥哥，向公孙瓒请假回家乡服丧，刘备知道他此去便不会再回到自己身边，因此握着赵云的手不舍分别。赵云向刘备辞别说：“我永远不会背弃玄德。”
建安五年（200年），刘备被曹操打败之后前去依附袁绍。赵云刘备在邺城和刘备相认。刘备和赵云同床眠卧，然后密派赵云外出招募数百名士兵，对外宣称是左将军刘备部曲，袁绍也不知道。赵云从此便追随刘备，后来并随他至荆州。
平定荆州
建安十二年（207年），刘备投靠刘表，屯兵于新野，曹操便派夏侯敦、于禁领军进攻刘备，双方战于博望。刘备以伏兵计击破曹军，在战斗中刘备军生擒了敌将夏侯兰，而赵云与夏侯兰是同乡，自小相知，知道夏侯兰明于法律，因此为他向刘备请命，并推荐让他成为军正，而不将这位同乡为自己所用，由此可看出赵云谨慎的处事态度。
建安十三年（208年），曹操再次派遣大军南攻，当时刘表刚死，其子刘琮继位，派遣使者向曹操请降。刘备措手不及，于是率军向南逃往江陵，但是刘备不愿放弃自愿跟随他的人民，每天仅能行走十几里，曹操便派轻骑兵快马追赶，一天之中追袭了三百里，终于在当阳长阪附近追上了刘备。刘备便丢下妻儿，仅带着数十骑向南逃逸。当时，有人对刘备说，赵云向北投靠曹操去了。刘备闻言便用手戟打那告状的人说：“子龙不会弃我而去。”
不久之后，赵云果然怀抱刘备的幼子刘禅，保护着刘备的妻子甘夫人，到刘备身边。之后，刘备便任命赵云为牙门将军。
赤壁之战后，赵云跟随刘备平定荆州江南之地。刘备任命赵云为偏将军，并取代投降的赵范，兼任桂阳（今湖南郴县）太守。赵范有一名寡嫂名为樊氏，有国色之貌，赵范欲将她许配给赵云，意欲和赵云结亲。但是赵云坚持不同意，并说：“我们是同姓，你的嫂子就像是我的嫂子一样。”
当时有人劝赵云接受这名美女，赵云回答说：“赵范是被迫投降，心不可测，何况天下女子不少。”不久之后，赵范果然借机逃走，而赵云也就因此不受到影响。
进攻益州
建安十四年（209年），在平定荆南四郡，又得到原属刘表的部曲万人之后，刘备成为荆州牧，声势渐大，孙权乃建议双方结亲，刘备便娶了其妹孙夫人。两年之后益州牧刘璋为防备曹操势力乃向刘备求援，刘备便领兵三万入益州，留诸葛亮、关羽、张飞、赵云等人留守荆州，并任命赵云为留营司马。
刘备出征之后，孙夫人开始放纵骄傲，放任她从东吴带来的侍卫和官吏，多有不法的行为。刘备知道消息之后，认为赵云为人威严、态度慎重，一定能加以整顿，因此特别命赵云掌管内事。
孙权听说刘备西征益州之后，便派了大批舟船欲接孙夫人回去，并叫她带刘禅一起归吴。幸得赵云与张飞一起带兵在长江截住东吴船队，并成功夺回刘禅，亦即著名的“赵云截江夺阿斗”。
建安十七年（212年），刘备与刘璋决裂，从葭萌进攻刘璋势力，并召诸葛亮率军入蜀。诸葛亮率领赵云与张飞溯江西上，一路平定郡县，直到江州（今重庆），然后兵分两路，诸葛亮、张飞走北路，赵云则另领一军走南路，从外水沿长江而上进至江阳（今四川泸州），最后在成都会合。刘备攻下成都之后，任命赵云为翊军将军。
刘备平定益州之后，有议论劝刘备将成都城中房舍及城外园地桑田分赐给诸将。赵云反驳说：“从前汉朝大将霍去病曾说匈奴未灭，无用家为，何况现在国贼不只一个，还不到可以安定下来的时候，必须等到天下的乱贼都平定之后，才可让众人返回家乡去种植桑梓，回归故土去耕作田地，这样才是正道。益州的人民是第一次遭遇到战争，应该将田宅房产归还给百姓，先让他们安居乐业，然后才能叫他们服兵役，纳钱粮，也才能得到益州的民心。”刘备便听从赵云的建议。
汉水虎威
建安二十三年（218年），刘备率军进攻汉中，次年黄忠在定军山打败夏侯渊，斩其首，于是曹操亲自率领大军来争夺汉中，并先运大量的军粮到北山下，有数千万袋。黄忠认为可趁机夺取这些军粮，便领军出击，当时赵云属下的士兵也随着黄忠一起出击。
但是黄忠的军队过了约定的时间之后仍未回来，担心的赵云便带着数十骑的小部队出了兵营的围栅，查看黄忠等人的情况。结果，正好碰上曹操派出的大军，赵云遭到曹军先锋部队的攻击，赵云才和敌人交手，敌人的大军已来到面前，声势逼人。
赵云便一次又一次地突击曹军士兵的阵列，且战且退。曹军虽然被赵云击溃，但是仍凭借数量优势将赵云包围起来，赵云便突围并退入蜀军的围栅内，此时部将张著受伤，又被曹军包围，赵云又一次驰马突击曹军，并救出张著，将他带回围栅内。此时曹军已追至蜀军的围栅，沔阳长张翼正在防守围栅，见曹操大军杀到，便欲闭门拒守。赵云进入主营之后，却下令大开栅门，然后令蜀军偃旗息鼓。
曹军见此情况，怀疑赵云设有伏兵，便向后退却。此时赵云下令打响战鼓，鼓声震天，又令蜀军以弩箭射向曹军，曹军为之惊骇，自相蹂践，坠入汉水中淹死者甚多。次日刘备亲自来到赵云兵营查看昨日战斗之处，赞叹说：“子龙一身是胆也！”于是饮宴直到黄昏，军中号赵云为“虎威将军”。
章武元年（221年），刘备称帝，欲进攻东吴，以报孙权伐取荆州之仇，赵云上谏说：“国贼是曹操，并不是孙权，而且灭了魏国之后，吴国自然会臣服。虽然曹操毙命，但其子曹丕篡盗大位，引起公愤，应该利用此民气，先攻占关中，占据黄河、渭水上游以讨伐逆贼，那么关东义士必裹粮策马以迎王师。不该放置魏国，反而先打吴国。而且与吴国的战争一旦开始，就不易停止了。”但愤怒的刘备不听谏言，执意东征，并留赵云都督江州。
章武二年（222年），刘备东征大军被吴军大败于猇亭，刘备由秭归逃回永安（今四川奉节），赵云乃进军至永安以保卫先主，而吴军已退却。
北伐遗憾
建兴元年（223年），后主刘禅继位，因赵云此时于永安防卫东吴，故将赵云为中护军，征南将军迁镇东将军，并封为永昌亭侯。建兴五年（227年），在平定南中并和东吴结盟之后，诸葛亮率领诸将进驻汉中准备北伐，赵云亦转驻汉中。
次年，诸葛亮出兵北伐，宣称将由斜谷道取郿，并令赵云、邓芝为疑军，占据箕谷，魏大将军曹真率领大军反击，诸葛亮下令赵云、邓芝在斜谷道阻挡曹军，自己率领蜀军主力进攻祁山。赵云兵力虽较敌军为多，但兵弱敌强，失利于箕谷，不过由于赵云亲自断后，又烧毁栈道，阻止曹军的追击，因此军资和人员的损失都不大。
同时，蜀军主力因其督军马谡违背诸葛亮的指示，举动失宜，被魏将张郃大败于街亭，诸葛亮只好退兵，此次北伐以失败告终，诸葛亮引疚上表自贬三级，赵云亦贬为镇军将军。
当蜀军退兵时，诸葛亮曾惊讶地说：“街亭退兵时，我军编制皆混乱成一团，箕谷退兵，编制整齐一如出军之时，这是何故？”邓芝回答说：“赵将军亲自断后，因此军资没有遗失，人员编制整齐。”
当时赵云军中有多余的绢布，诸葛亮下令分给将士。赵云说：“我军军事失利，为何要赏赐呢？请将其物全部入赤府府库，在十月的时候再给众人做冬衣。”诸葛亮因此大为称赞。
建兴七年（229年），赵云病逝，后主于景耀四年（261年）追谥他为顺平侯。
蜀汉初期少给谥号，刘备在位时只有法正有谥号。刘禅时，诸葛亮、蒋琬、费祎三位宰相，宠臣陈祗以及由魏国投诚的夏侯霸等人先后得到谥号，于是关羽、张飞、马超、黄忠、庞统亦被追谥，时为景耀三年秋九月。后主刘禅念及曾受赵云保护，又于隔年春三月追谥赵云。当时的舆论认为这是很大的荣誉。