袁世凯死后，全国出现了军阀混战的局面。刘湘翦灭川中群雄，成就了“西蜀”霸业。蒋介石取得中央政权后．开始了强干弱枝的行动。他利用刘湘统一四川，又把矛头对准这个席不暇暖的“四川王”，蒋刘矛盾迅速激化。抗战爆发后．刘湘出川抗战：不久死于汉口。死亡鉴定书上标明他死于胃溃疡．但实际上其死因疑问一直留存至今，没有一个圆满的说法。
1933年，刘湘统一了四川，他本以为可以高枕无忧地独霸一方了。哪知螳螂捕蝉，黄雀在后，蒋介石早就虎视眈眈他的四川王国，并软硬兼施地收编了许多零散的川兵部队，刘湘的四川王地位受到极大的威胁。不久，抗日战争爆发，为了在与蒋介石的争斗中争取主动，刘湘主动请缨出川抗日。
刘部出川以后，刘湘担任了第七战区司令长官。由于他本来就有很严重的胃溃疡，加之战事紧张，劳累过度，其病情迅速恶化。蒋介石见刘湘病重，趁机剥夺了他的兵权。并派人送刘湘到汉口就医，同时派陈诚担任第七战区司令长官，将刘湘兼任的第二十三集团军总司令一职委任刘湘部将唐式遵接任。眼见大权旁落，刘湘又气又急，病情又加重了许多。他不甘心受人摆布，决心和第一集团军总司令宋哲元、第三集团军总司令韩复榘联合反蒋。韩复榘对蒋介石早就心存不满，他知道自己在日军压境时，擅自放弃津浦路，使山东战局溃败，蒋介石不会轻饶他，因此他极力赞成这一密谋。但宋哲元却暗中向蒋介石告了密，刘湘和韩复榘立即被军统特务们监视起来。
刘湘到汉口后，住进了万国医院第一号病房，由护士陶小姐照看。她本来是被派来监视刘湘的，但后来却转向了刘湘。这可急坏了住在隔壁的范绍曾。范绍曾是刘湘的部将，因他从杨森手下投降而来，因此，刘湘对他始终有所提防，不予重用，这使得范绍曾耿耿于怀。刘湘住进医院后，军统特务头子戴笠找范绍曾来盯刘湘的梢。范觉得这是一个改变自己命运的机会，便答应了。他本来拉拢了照看刘湘的陶小姐，但没有想到陶小姐最后却投进了刘湘的怀抱。范绍曾也只好干瞪眼。
不过，范绍曾还是抓住了刘湘的把柄。有一天，他看见一个形迹可疑的人进了刘湘的房间，他立即报告了戴笠。经调查，这个人是韩复榘派来与刘湘接头的刘熙众。几天后，范绍曾旧部团长潘寅九在前线被撤职后，愤愤不平地来到汉口，向范绍曾报告了一个情况。他说，不久前，他去刘湘的长官部参谋处看望老朋友徐思平，由于是老熟人，他没打招呼就径直走进办公室。徐思平正在聚精会神地伏案书写。他走近一看，只见徐思平在命令上写着要王缵绪带两个师出川，占领宜昌，同即将到襄樊的韩复榘部取得联系。这时，徐思平发现了身后有人，连忙把写好的命令盖住，并解释道是在写家书。范绍曾听完后，认为韩刘暗地联手谋反，事情已经非常危急。于是，他急忙来到行政院长孔祥熙家汇报。当时孔家正在大宴宾客，他也顾不了这许多，直接把孔祥熙拉到一边，细说原委。孔祥熙感到事态严重，迅速赶到武昌报告了蒋介石。蒋介石连夜离开武汉北上开封，于是1938年1月1日召开第一战区和第五战区师长以上的军官会议。在会上以贻误战机轻失要地的罪名，逮捕了韩复榘。次日，韩被押往汉口，交由军事法庭审判，后被处决。
此时的刘湘，还躺在汉口医院的病床上。1月19日，参谋总长何应钦来到刘湘病床前，告诉他韩复榘已被关押，并把由戴笠截获并破译的刘韩联合反蒋的来往密电重重地掷于桌上。本来是满脸病容的刘湘，此时的脸色更加难看。何应钦离开后，第二天，刘湘就死于医院里。
关于刘湘之死，有许多种说法。有人认为，刘湘是被蒋介石的特务毒死的。他们收买了为刘湘治病的两个外国医生，让他们在打针时，加入某种毒药，使其病情恶化。刘湘的部将唐式遵说，刘湘死时遗体有紫青色伤痕。而刘湘夫人则声泪俱下地说刘湘是被人害死的。刘湘在汉口住院治疗了一段时间后，病情已有所好转，就叫手下人派出他的专机接他回四川。但飞机被军统特务做了手脚，当飞到宜昌与汉口之间的潜江县境内时，突然爆炸，刘湘被迫逗留在了武汉。种种迹象表明，刘湘被害的可能性极大。
当然，也有人指出，刘湘病情恶化时，其兵权已经被夺，其下属也多被蒋介石收买。此时的蒋介石害死病重的刘湘意义不大。总之，孰是孰非，一时还难以定论。但有一点倒是确实的，那就是：四川王的葬礼，成了蒋介石入川的奠基礼。