自从1943年Kanner首次报道了11例孤独症到现在，虽然其发病原因尚不十分明了，但目前在遗传学、神经学、影像学及生化免疫等方面的病因研究已取得不少进展。
一、遗传因素
最新的基因探查技术研究结果提示父亲们在第7对染色体上携带孤独症的基因，母亲们在第15对染色体上携带有孤独症表达基因。家系研究认为孤独症家族中认知功能缺陷率和言语发育迟缓发生率较非孤独症家族高。同胞中共同患病的概率是一般人群的50倍。在对双生子家系的研究中发现，单卵双生的同病率达95.7%。这些结论都提示在孤独症的发病中，遗传是一个不可忽视的因素。
二、器质性因素
孤独症患儿可能与神经系统方面的障碍有关，如果在产前和产中存在有脑损伤的孤独症患儿，从一出生即表现出一些孤独性症状；如果在产后存在有脑损伤的患儿，则是在一段正常发育时期后才出现孤独性症状。孤独症患儿大多存在有脑发育迟缓的表现，如30%～70%的患儿有程度不同的智力落后。尸体解剖发现孤独症患儿杏仁核、小脑、海马等部位细胞层消失，推测是在胚胎脑发育过程中的细胞迁移过程受到阻碍所致。
近期一些学者在显示脑代谢或脑功能的单光子发射计算机断层扫描和正电子发射断层扫描的研究中发现：孤独症患儿的大脑皮质、脑干和基底神经节血流量降低、功能受损，或有左侧额叶、海马及双侧颞叶存在局部血流灌注降低和细胞功能障碍。
三、免疫及生化改变
孤独症患者可能存在细胞免疫及体液免疫方面出现功能障碍，这将降低患儿的抗病能力，导致易于发生慢性病毒感染，而这正是孤独症产生的诱因。生化研究发现孤独症患儿的齿状核——丘脑——皮质通路存在有5-羟色胺合成异常；研究提示，人类大脑在儿童期有一段高强度的5-羟色胺合成过程，孤独症患者恰恰在这一发育过程中出现明显的紊乱。
四、围生期并发症
已有研究者用回顾性方法调查发现，大约1／3的孤独症患儿围生期有并发症，如母孕期患感冒、风疹、腹部X线照射；产时损伤、窒息、缺氧等；出生后患婴幼儿痉挛、癫痫等围生期并发症，它们以不同形式直接或间接地影响到大脑的发育过程。它们可能仅是一些相关因素，还不能解释孤独症发病的真正原因。
五、心理因素
最早的研究者观察到，孤独症患儿的父母都很聪明且受教育程度较高，但他们都具有强迫性格，对孩子缺乏温暖，使孩子在情绪发育中受到干扰而造成孤独症。这种假设曾经在很大程度上影响了以美国为主导的儿童心理分析学家，他们的这种“冰箱妈妈”理论认为，孤独症患儿的大脑并没有损害，只是母亲在心理上对孩子的排斥和虐待，致使他们逃入一个梦幻的世界。这种建立在推测基础上的心理分析理论已被现代医学发现的事实所替代。