376年，氐族人建立的前秦动用13万兵力攻打前凉，张天锡企图联合进行抵抗，但没能成功，河西敦煌很快就被前秦占领了。为加强统治，秦主苻将以张天锡为首的前凉豪族望姓7000余户强行迁徙到长安、关中一带，使他们失去了复兴的基础。前凉旧臣也被层层分化，一些被驯服而又有才干、威望的前凉故吏被授予了前秦官职，如原敦煌太守张然就被委任为尚书郎。与此同时，苻坚还选派了大量前秦官吏担任尚书郎。与此同时，苻坚还选派了大量前秦官吏担任河西的州县长官，负责管理当地事务。这段时期，敦煌地区基本是安定的，社会生产、文化事业都在前凉的基础上继续发展。
苻坚是一位好大喜功的封建君主，占有河西敦煌以后，他又将目光投向地域更加广阔的西域。作为经营西域的基地，敦煌再次受到统治者的重视。
吕光字世明，智勇兼备，深得苻坚宠信。建元十八年(382年)，吕光统领着前秦精兵7万余人，内中有铁骑五千余人，浩浩荡荡地出征了。吕光西征的主要对象是焉耆和龟兹，取得了巨大胜利。
吕光西征是继东汉之后中原王朝为经营西域，打通丝绸之路所进行的军事行动中规模最大的一次，这次行动的胜利本是前秦在西域建立行政统治的最好时机。但是，苻秦的目的没能达到。苻坚穷兵黩武，在政局不稳的情况下盲目东征西讨，特别是为伐晋所进行的全国性征发激化了民族矛盾和阶级矛盾，苻秦王朝摇摇欲坠，383年淝水之战的惨败更起到了催化剂的作用，庞大的前秦帝国迅速土崩瓦解了。吕光西征的成果非但没能为前秦所用，反倒为后凉的建立及从前秦手中夺取河西敦煌提供了契机。