1931年2月，蔡元培和李石曾又推荐沈尹默任北平大学校长，前任校长即为李石曾。沈尹默上任后不久，旋因当局开除学生等原因，而于1932年8月辞去校长职务。是年底卜居上海，任中法文化交换出版委员会主任兼孔德图书馆馆长。褚保权亦随行至沪。1933年，沈尹默在沪举办第一次个人书法作品展，展出有正、草、隶、篆各体书作共百幅。对于这次书展，当今学者评论到：“我们说1933年的个展，对于沈尹默来说是个标志；从此，他脱离了书法艺术探索道路上的个人色彩，他已不自觉地成为当时书坛上一个流派的灵魂人物，以他的创作实践、创作主张，对整个书坛施加着积极的影响。”1936年10月19日，鲁迅在上海病逝。自1909年沈尹默与鲁迅相识后。他们之间始终保持着挚友关系。1937年作《湖帆蝶野名为拙书卷子题句，辄以小诗报之》绝句4首，是为沈尹默最初之论书诗作。自1933年至1939年上半年，沈尹默依然致力于褚书研究，并遍临唐宋以来帖派诸家碑帖，以探寻二王法书消息。此间尚与郭沫若、徐悲鸿等人有往来交谊。在担任中法文化交换出版委员会主任及孔德图书馆馆长期间，沈尹默主持出版了不少法国名着及中国作品，郭沫若之《石鼓文研究》及李亚农等人的着作即是在沈尹默的主持下出版的。沈尹默还为《石鼓文研究》一书撰写了序文。
1937年抗战全面爆发后，是年11月12日上海周边地区为日军占领，日军包围之下的英法租界沦为“孤岛”。环境甚为险恶。1938年底，沈尹默离沪入蜀。褚保权滞留沪上看守孔德图书馆。沈尹默入蜀后曾辗转于成都和重庆之间，至1942年始在重庆曾家岩借地营造“石田小筑”陋室居之，直至1946年离蜀为止。此间，沈尹默外孙谌北新亦曾在此居住，并见识了许文化名人。在外公和汪东的影响下，谌北新开始学习绘画。1940年，沈尹默应国民政府监察院院长于右任之邀请，任监察委员。1941年11月16日，重庆各界为郭沫若祝寿，《新华日报》在头版刊登了周恩来的祝文，并出纪念特刊。特刊上载有董必武、邓颖超、沈钓儒、潘梓年、田汉、沈尹默以及苏联大使潘友新、日本友人绿川英子等人的贺辞和贺诗。沈尹默在重庆时期，常与于右任、乔大壮、陈世宜、汪东、叶元龙、章士钊、曾履川、潘伯鹰、张大干、谢稚柳等文艺名家交流。并教授女弟子张充和以书法及诗词，所致墨迹尤多，法书极为精湛。1942年，沈尹默在重庆基督教青年会举办个展。1943年，沈尹默撰写了《执笔五字法》，为其首篇书论文章。在此前后尚作《题群玉堂米帖》、《与豫卿夜话因赠》、《柬植之》、《观履川家二童子作大字因赠》、《劝履川学书》、《学书一首叠竞字韵》、《题伯鹰书评五绝句》等论书诗数篇。1942年因病住院时，曾作《病室中吟》，有“竖起脊梁绝倾倚，放宽腹笥箸空虚”之句。1944年，荷兰高罗佩编《世界美术大辞典》，称沈尹默为当代中国民间第一大书法家。在重庆期间，一些有识之士从复兴民族文化的角度出发，提出了书法教育的重要性，“沈子善、祝嘉两位先生为书法教育开展的极力鼓吹，于右任、沈尹默、陈立夫等人的行政支持，促成了中国书学研究会的成立”。1945年，沈尹默、陈声聪、乔火壮、曾履川、潘伯鹰5人书法联展在贵阳展出。
对于沈尹默重庆时期的书学与生活状况，有学者写到：“应该说，当时重庆这个书法圈中的艺术氛围，对沈先生的艺术创作也很有积极意义。在当时给潘伯鹰的一封信中，沈先生这样写道：履川作字之遒肆，伯鹰之娟净，稚鹤之结实，皆我所不及。得此启示，受益良多。正是有了这样一批在书法创作和鉴赏上很有造诣的朋友们一起切磋艺事，沈先生在艺术上自然会精益求精，下笔前，心中也常会有这些鉴赏力极高的观众。中国的书法家常是应他人之请来进行创作的，因此，书法家心目中的观众为何人，对创作的结果很有关系。如果说，1949年以后，沈先生在上海所做的很多工作具有普及性质的话，那么，在重庆的日子则是他创作力最为旺盛的精品时期。根据张充和的回忆。当时教育部曾委托她向沈先生探口讯，看他是否愿意出任教育部礼乐馆馆长。沈先生谢绝了，推荐友人汪东先生出任此职。沈先生当时的理由很简单，自己是闲中忙惯了，不想在忙中偷闲了。沈先生此时似乎对书法有着一种使命感，把很多时间用来写字。这一方面固然有其酷爱书法艺术的一面，另一方面，似乎他意识到，经过多年潜心研究，自己对笔法的理解已达到可与古人沟通对话的境界。没有官职，他才能在闲中更辛勤、也更专心地耕耘他的耕田。”
1946年，抗日战争胜利后，沈尹默返沪，居上海市虹口区海伦路。辞去国民政府监察委员一职，拒其薪金。此后数年，鬻书自给。书法之余，又擅写竹。汪东曾写到：“（沈尹默）60后，始画竹，比金冬心五十学画，又迟十年。顷作三祝图寿余，写竹三竿，分枝布叶，尽偃仰之势，气息优胜。余讶其似素能者，尹默谓：曩于书后洗笔，就笔头所含之水，纵横浥纸上，如撇竹叶，颇得其意。亦偶作干，但不能使二者相辍耳。一旦出手，便尔贯通。人怪其速成，而我为之夙矣。以是知故人胸有成竹之说，信非夸妄。”此间，沈尹默曾作“字同生菜论斤卖，画取幽篁闭阁藏”之句以自况。
1947年，沈尹默与褚保权在上海结婚。是年，沈兼士卒，沈尹默作七律二首以悼之。沈尹默与沈迈士书画联展在上海南京路大观楼展出（据说二沈合展后来还举办过两次）。此时，于右任在南京和上海两地邀请沈尹默、潘伯鹰、吴湖帆等组织“标准草书研究社”，出版《标准草书》，沈尹默为之题诗赞赏。所写《书王羲之笔阵图后》正楷墨迹，由商务印书馆影印出版。1948年，为平衡编《书法大成》书楷书、行书范本。此书于翌年出版时，扉页尚用沈尹默所书“积玉”二字。该书之出版“成为对民国时期书坛进行资料整理与总结的最重要成果之一。这是现代书法史的骄傲。”“二王流派及沈尹默在当时国内书坛上所占据的崇高位置，从集近现代书法大成之称的《书法大成》一书中，即可明显地感受到其中的信息。”此间，沈尹默所书正楷《孙蕉轩九十嘏寿辞》及行书《澹静庐诗剩》，皆被坊间影印流传。
1949年，上海解放初期，作为中国人民解放军第三野战军司令员、中共中央华东局书记兼华东局统战部部长和上海市市长的陈毅，在李亚农的陪同下，拜晤了沈尹默。陈毅对沈尹默说：“党和政府需要你这样的知识分子。我进城后，访问知识分子，你是第一个。”嗣后，陈毅聘请沈尹默为上海市文物保管委员会委员。同年，沈尹默被中央人民政府聘请为上海市人民政府委员，并被选为上海市人民代表、上海市政协委员和上海市人民政府委员。
1950年，沈尹默参加上海市第一次文代会，在《解放日报》发表《回忆五四》。1951年，沈尹默在《大公报》发表《谈书法》，并将1938年至1949年间所作诗词选写一遍，题为《秋明室杂诗》及《秋明长短句》，于翌年由谢稚柳、徐森玉等醵金印行。1955年梁漱溟与毛泽东发生争论。周恩来曾给沈尹默打电话，让沈去杭州找马一浮劝梁认错，然马一浮说：“我知道梁漱溟也，他不会认输，劝亦无用。”是年5月，沈尹默《书法漫谈》连载于《新民晚报》，《光明日报》发表沈尹默《怎样为拼音化准备条件》。1956年，上海中国画院成立，沈尹默被聘为画师。其作品参加北京“时人书法展览”，并在《文汇报》发表《关于文学遗产的继承问题》及《关于“锦上添花”的意义》，在《文艺月报》发表《鲁迅生活中的一节》。1957年，《学术月刊》创刊，沈尹默为编委，其《书法论》连载于该刊1、2期。是年9月，齐白石病逝，北京方面将沈尹默列为治丧委员会名单中，作《南歌子》以悼白石。1958年，《文汇报》刊载沈尹默《学书丛话》。同年，上海图书馆邀请沈尹默作“陶渊明及陶诗”演讲。
1959年，沈尹默在京参加全国政协会议其间，毛泽东接见各民主党派和无党派人士，与沈尹默见面时说：“你工作得很有成绩，人民感谢你。”沈尹默答到：“我贡献很少。”毛又问：“听你的口音，不像浙江话。”沈答：“早年生活在陕南。”接着沈尹默说：“现在各党派都要我参加他们的党，我是喜欢发表意见的，您看怎么好？”主席回答：“党外好，党外好！”4月26日，周恩来设茶点款待老年委员，沈尹默亦在其列。在这次会议期间，陈毅设宴招待沈尹默等几位老人，沈尹默对陈毅说：“新中国成立了这么多年，国际威望越来越高。你对围棋很重视，已有了组织，但对书法为什么不抓一抓呀？日本现在学书法的人很多。我们再不抓紧，今后怎么与人家交流？”陈毅仔细地听取了沈尹默的意见和设想。不久，陈毅托上海市人民政府向沈尹默转来信函，说已向毛泽东汇报了沈尹默的意见，中央同意在上海成立书法篆刻研究会。此后，上海市人民政府有关负责人魏文伯和方行两人同沈尹默就成立书法篆刻研究会事宜进行了商议。1960年秋，成立了上海市书法篆刻研究会筹委会（据胡问遂说，解放初期，沈尹默即上书毛泽东建议成立专门研究书法篆刻的机构）。此年，沈尹默被国务院聘为中央文史馆副馆长。同时被聘请的副馆长还有陈寅恪、谢无量、徐森玉等。
1961年4月8日，上海市中国书法篆刻研究会正式成立。沈尹默作了《为上海中国书法篆刻研究会成立讲几句话》为题的发言，并被选为该会的主任委员。同年，《文汇报》发表沈尹默《答人问书法》；《青年报》发表沈尹默《和青年朋友们谈谈书法》与《和青年朋友们再谈谈书法》；11月1日，《人民日报》发表沈尹默《也谈毛主席书赠日本朋友的鲁迅诗》。此文发表后，郭沫若亦曾发表文章释读鲁迅《无题》一诗，文末称“我的见解与尹默是相同的”。1962年，沈尹默被选为上海市文联副主席。6月，沈尹默80寿辰时，全家出游太湖。12月，沈尹默出席西冷印社成立60周年纪念会，在杭州应潘天寿、陆维钊之请赴浙江美术学院演讲，后回湖州故里一游。年底，上海市文化局主办“沈尹默先生书法展览”。中国新闻社为此播发专稿。周恩来在上海观看了沈尹默书法展，并向沈尹默索求墨迹。此后，沈尹默写了两幅毛泽东词《沁园春·雪》，请周恩来挑选，周恩来说：“你写得这么好，两幅我都要了。”此年，沈尹默在《光明日报》发表《谈中国书法》；上海教育出版社出版沈尹默为青少年所写《甲种本大楷习字帖》及《小楷字帖——毛主席诗词二十一首》。
1963年，沈尹默当选第三届全国政协委员及中国文联委员。同年，所撰《历代名家学书经验谈辑要释义》墨迹本由上海教育出版社影印出版。为《马叙伦墨迹选集》作序。年底，赴京参加全国政协会议。在会议期间，撰写《书法艺术的时代精神》一文，发表于《北京晚报》，并被《人民日报》转载。会议期间，陈毅设宴招待沈尹默、马一浮、熊十力、夏承焘、傅抱石和褚保权。沈尹默受程潜之嘱撰《沁园春》词一首，祝毛泽东70寿辰，托陈毅转呈。1964年，沈尹默被选为第三届全国人大代表。12月，沈尹默赴京出席全国人民代表大会。1965年，沈尹默撰《二王法书管窥》手稿墨迹由上海教育出版社出版。香港《大公报》连载沈尹默《历代名家学书经验谈辑要释义》。是年，《兰亭叙帖》真伪问题在学界引起争辩，沈尹默写了几首有关《兰亭叙帖》的诗作，并与赵朴初互有唱和，观点甚为明确，然沈尹默却从未将这些诗作发表。在五六十年代，以沈尹默为领袖，以上海为中心，以“二王”帖学为旗帜，以马公愚、潘伯鹰、邓散木、白蕉等人为核心的一个“沈尹默集群”已客观形成，虽然他们并未有意为之。这个集群实质上左右着当时中国书法的发展趋势。作为当时书坛帖学体系的代表人物，沈尹默对“兰亭论辩”在表面上采取了箴默的姿态，这或许是与他一贯所持的不激不厉的文化态度有关。
1966年2月，已84岁的沈尹默因肠阻塞入华东医院进行手术治疗。出院后至杭州疗养。6月，“文革”尹始，沈尹默即被勒令回上海接受批斗。从此以后直到1971年6月去逝，沈尹默度过了他人生中最痛苦、最悲惨的5年时光。即便在当时“红色恐怖”猖獗的情况下，沈尹默依然对吴耀辉说：“政治搞不好会使一个政府下台，经济搞不好能使一个国家衰亡，而教育搞不好却要毁掉我们整个民族。”1966年8月，沈尹默被定为“反动学术权威”。在此期间，造反派们也开始了打砸抢和抄家行动。在万般无奈的情况下，褚保权征得沈尹默的同意，将他数十年来所书就的诗词、文稿墨迹撕碎后放在盆中浸为纸浆，乘夜黑人静之时，让褚家立从后门骑单车带出，抛洒到苏州河中。沈尹默还藏有自己在1921年所书蒋介石母亲王氏墓志铭拓片，家人不忍丢弃，弟子戴自中既将此拓片逐字剪开，再粘贴为一册存之。据沈尹默的外孙媳杨健健回忆，在“文革”末期，褚保权曾告诉她，沈家所藏墨迹一部分为自家毁掉（如前所述），一部分被“造反派”抄走（在“文革”中，沈尹默家曾数次被抄），一部分流散于沈尹默之学生或朋友中。1967年初，褚家立曾请沈尹默写了十几幅字。当时沈尹默的眼睛几乎看不见了，写字全用感觉。他一连十几天，每天写几张，用的全是家中旧纸，写的内容全是毛泽东诗词或语录类，无落款署名。这批作品后来大都藏于沈尹默亲戚朋友手中，如江东藏《江山如此多娇》、陈庭槐藏《全心全意为中国人民服务》等。
在“文革”期间，中央文史馆馆长章士钊曾多次给沈尹默寄去药品，并将沈尹默的情况转告了周恩来。1970年在全国出版工作会议中，周恩来曾过问沈尹默的情况。在那个疯狂的年代，周恩来的关心多少给躺在病床上的沈尹默带来了一点安慰。然而，这时沈尹默已是88岁的老人，身体极度虚弱，当他感到自己已到了弥留之际时，曾对楮保权说，身后的骨灰，不必保留，撒向大海。1971年，春去夏至，落花时节，沈尹默先生写下了“同此凉热”四字，是为绝笔。是年6月1日，沈尹默病逝于上海市第一人民医院，终年89岁。
（二）沈尹默与新诗运动