1948年4月。吴宓赴西北大学讲学。《西北大学校史稿》有载：“1948年4月，国立武汉大学外语系主任、西北大学文学院特约讲座教授吴雨僧，应邀来校讲学。为中文、外语、历史三系学生讲授世界文学史纲、文学概论及中国小说课程。吴毕业于清华学校，美国哈佛大学文学硕士，曾任国立东南大学、清华大学、西南联大教授，国立四川大学、私立燕京大学讲座教授，对欧洲古典文学极有研究，学贯中西，在海内人文学派思想界很有权威。讲学期间，曾于4月6日在大礼堂作题为《大学之起源与理想》的学术报告。”关于吴宓在西北大的讲学情况，水天明曾记述到：“大约是1948年4月5日，吴先生由武汉来西安。第二天他就在西北大学大礼堂作公开演讲，题目是《大学的起源与理想》。他演讲的这一天，我第一次见到这位仰慕已久的学者、教授、诗人。他长圆的脸庞、炯炯有神的双眼，穿旧长袍、西服裤、皮鞋，说一口陕西口音的北方官话，吐字清楚、准确，讲演时面部有表情，有幽默感，并伴有必要的手势，所以留给听众的印象很深……首次公共演讲的记录由我整理后送他审阅，他热情地肯定我记录得准确无误，颇有文采。这篇演讲稿大约发表在4月21日的西安《建国日报》上。”吴宓在西北大学的演讲始终受到新闻界的关注，西安《建国日报》4月8日载：“武大教授，国内着名红学专家吴宓氏，昨在西北大学大礼堂作首次学术演讲，题目为：《大学的起源与理想》，听众至为踊跃。吴氏深入浅出，将目前大学的症结，发挥无余，且出语幽默，极获听众佳评。闻吴氏明起将在西大正式讲学，该校中文外文二系，已将其他课程暂停，俾便听讲云。”4月11日又有这样一条通讯：“红学专家吴宓教授，昨日下午开始讲其红学，听众颇多，然秩序良好。吴氏首对红楼之考证作详细说明，断定该书实系曹雪芹一人所作，高鹗其人，仅系其编者而已。继对甄士隐、贾雨村、娇杏、英菱诸人，均有精辟之见解，广征博引，亦庄亦谐，语句生动，时时引起不少掌声。”4月12日《建国日报》又在第一版转载了吴宓旧作《红楼梦的文学价值》，并在编者按中说：“红学专家吴宓教授此次来陕西讲学，听者极为踊跃。本月10日，吴氏曾假西大讲述红楼梦的文学价值，并定于本月17日下午继续讲演。”4月18日又发表了一条消息：“西大特约讲座吴宓教授，月来在西大主讲文学概论，世界文学史纲，及红楼梦评论等课程，备受学生欢迎，所讲课程已告结束，定18日飞返武大，闻将转往广州中山大学讲学。”
结束了在西北大学的讲学后，吴宓应中山大学文学院院长王力之邀于此年5月赴广州，在中山大学和岭南大学讲学5周。7月，中山大学校长陈可忠拟聘吴宓为文学院院长、研究所所长、外文系教授，吴宓复函辞却，后举荐陈寅恪为中山大学教授。暑假后，因刘永济跌伤而代理武大文学院院长3个月。秋，被聘为四川大学教授，遂决意辞却武汉大学职务，到成都任教。并与主办成都东方文教学院的王恩洋约定，到该院义务讲学，而目的是从王恩洋研修佛教，“慢慢地出家为僧”。10月初，书籍行李已运至汉口，但在f艋行前被武汉大学校方劝阻回校。
1949年4月25日，国民党教育部长杭立武派人请吴宓同机赴台湾，吴宓拒之。4月29日，吴宓由武汉飞抵重庆，任重庆北碚相辉文法学院外文系教授和梁澈溟主办的勉仁文学院中文系教授，并兼任重庆大学外文系教授。11月，吴宓生父吴建寅去世。1950年4月起，任重庆沙坪坝四川教育学院外文系教授，并继续兼任重庆大学教授及相辉文学院教授。10月，吴宓嗣父吴建常去世。是年底，四川教育学院与国立女子师范学院奉命合并建立西南师范学院。翌年5月，西南师范学院奉命成立7人院务委员会，主持全院工作，吴宓出任院务委员会委员。5月4日，吴宓作为特邀代表出席重庆市第一届文学艺术工作者代表大会。1952年春夏之交，西南师范学院开展教师“思想改造运动”。7月8日，重庆《新华日报》刊载吴宓的文章《改造思想，站稳立场，勉为人民教师》，后由《光明日报》转载。这虽然是作为一篇思想改造的总结性文章出现的，但吴宓在文章中还是曲折地表达了自己一直坚守的文化观，文中指出：“中国即使亡于日本或任何国家，都不足忧，二三百年后中华民族一定可以恢复独立驱除异族的统治，但若中国文化灭亡或损失了，那真是万劫不复，不管这灭亡或损失是外国人或中国人所造成的。”
此年10月，西南师范学院迁往北碚。吴宓自此定居北碚，直至1977年1月回陕。吴宓在后来所撰的《自编年谱》中，曾对滞留西师一事作了如下评述：“若宓自己所决定者，则皆小事聪明，大事糊涂：小事，如：今天上午出门不宜。恐有友来访——结果，果有客来。然而大事，例如1949年4月，不回清华，又离弃武汉大学西来渝碚，遂走相辉，编人西师……则举动之极端错误。而祸害久长者也。”尽管如此，客观地说，吴宓在西师所经历的种种劫难都是历史所造成的，这是吴宓在任何地方都不可能躲过的劫难。即便如此，西师正直的教职员工和领导始终都对吴宓给予了应有的尊重和一定的帮助。
1951年10月，吴宓作诗两首，同情个别被镇压的地主和国民党军官，引起有关方面的注意，拟作反面实例批判，然经西师领导方敬周旋，仅在学习小组上作检讨而了结。此亦是吴宓在1949年以后所遭遇之第一次危机。1953年10月，吴宓与重庆大学法律系毕业生邹兰芳女士结婚。1955年2月，吴宓由外语系调任历史系世界古代史教研室主任，讲授“世界古代史”课程。1956年，邹兰芳病逝。吴宓将自己多年珍藏的数千册图书捐赠给西南师范学院图书馆。9月，全国高校进行工资普调与教师定级。学院拟评吴宓一级教授，吴宓坚辞不受，书面提出只要三级。后经院领导派人做工作，遂定为二级教授。1957年1月，吴宓在重庆市教育工会所主办的敬老会上提出反对以拼音取代汉字和使用简体字的意见，此乃吴宓一贯的主张。在“反右”运动中，吴宓在《重庆日报》接连发表了两篇学习毛泽东思想的体会文章，并对高校体制提出了一些建设性意见。在反右扩大化较为严重的西南师范学院，吴宓有惊无险，幸免于难。1958年，吴宓调入中文系任教，讲授“古典文学”和“外国文学”等课，此后，一直在中文系任教。在当年的“拔白旗”运动中。吴宓被当作“白旗”，受到冲击。《西南师范学院学报》1959年第1期发表中文系学生的长文《批判吴宓先生在“外国文学”教学中的封建阶级、资产阶级学术思想》。1961年，时至“自然”灾害时期，四川省对人均粮食定量一降再降，以至降到每人每顿饭只能吃到二两粮的程度。吴宓在一次讲课中说：“好些同学说文言虚词难以理解，其实不难，你自己经常用就解决了。你把生活中遇到的事改用文言来表达就行了。比如吃饭，就可以说三两尚不足，何况二两乎？”此语一出，即受批判，旋被停止正常教学，仅担任教师进修班课程，直至1964年秋。
1961年8月，吴宓以完成校方所拟之当代文学研究课题为由，经校方批准，外出考察。23日，吴宓乘长江轮船离重庆，25日抵武汉，访武汉大学刘永济教授。29日乘火车赴广州，30日抵达中山大学，探望陈寅恪教授。居4日，并会见陈序经、刘节、洗玉清等。陈寅恪书《赠吴雨僧》诗4首，其中有“暮年一晤非容易，应作生离死别看”之句。吴宓在日记中写到：“寅恪兄之思想及主张，毫未改变，即仍遵守昔年中学为体，西学为用之说（中国文化本位论）……在我辈个人如寅恪者，则仍确信中国孔子儒道之正大，有裨于全世界，而佛教亦纯正。我辈本此信仰，故虽危行言殆，但屹立不动，决不从时俗为转移。”吴宓此行系他与陈寅恪自哈佛同窗以来半个世纪之深厚交谊之最后一晤。9月4日吴宓离广州赴北京，会见贺麟、李赋宁、季羡林等昔日清华同事、弟子。随后去西安省亲，并应邀在陕西师范大学讲演。9月15日，胞妹吴须曼抱幼女王还珠，陪吴宓由西安至泾阳安吴堡老家祭祖扫墓、探望亲友，吴宓手绘安吴堡城郊地图，留居一宿。此系吴宓离开安吴堡51年后首次回到故土。9月17日，抵西安，旋即返重庆。
1962年，西南师范学院外语系青年教师江家骏被选作吴宓教授的助手。1963年，学院在文化村为老专家修建四合院式的平房，分给吴宓一处，但吴宓拒不搬入，仍住在文化村老一舍。1964年8月，他指导过的一个青年教师因私生活问题，被开除党籍，有人认为该教师所犯错误乃是受吴宓思想之影响所致。此年10月至翌年7月，西南师范学院开展“四清”运动，吴宓被作为“资产阶级教育思想腐蚀青年”的典型，备受批判，并不复授课，他过去所说的“三两尚不足，何况二两乎？”也成为被批判的内容之一。20世纪60年代中期，曾有学人受某方之托，转辗央请吴宓将《学衡》杂志的经过写成文字，以应所求。吴宓当即表示：“《学衡》社的是非功过，澄清之日不在现今，而在四五十年后。现在写，时间太早。”
1966年，“文革”爆发。9月5日，吴宓被打成“牛鬼蛇神”，大量日记、文稿、藏书被洗劫一空，其中包括他多年来撰写的《外国文学讲义》、《外国文学名着选读》、《中国文学史大纲》、《中国汉字字形、字音沿革（发展变化）简表》、《世界通史》、《简明英文文法》、《法文文法》、《拉丁文文法》等遂散佚，部分日记被焚。至此之后，吴宓或被关进“牛棚”，或被劳动改造，或被批斗殴打，此类情形，可从1969年（吴宓此年已76岁）的《吴宓日记》中略知一二：
1969年3月3日（节录）全系之革命教师素忌恨宓，今以日记等定宓为“现行反革命分子”。学生则志在殴打宓身。今宓往与彼等常共处，共学，只增彼欺凌宓迫害宓之时机耳！
1969年3月4日在四教楼4205大教室学习，同昨。上午，发言者十五人，中有五人揭发，斥责宓。幸罪状均轻微，似不足成为“反革命”。下午则较猛烈。几放弃“斥责苏修侵略我珍珠（宝）岛”之本题而专攻中文系宓等人，且加以“反革命”之罪名矣。
1969年3月5日（节录）今之调查材料者每先假定对方为虚伪之人，又用毛主席所“严禁”之“逼供信（讯）”方法以威吓之，岂调查之本旨哉？
1969年3月9日阴上、下午劳动：修建李园三舍门前之花墙。宓往来运砖、堆砖；又取水，洗砖，供送。
1969年3月10日（节录）上午阴，网球场（坐地上）全校“对敌斗争大会”11一12（时）全校各系牛鬼蛇神排队校内游行一周，宓以低头不足屡孥后颅。下午晴，写交待材料。夕，领得三月份生活费拾元（用二元伍角订报）。
1969年4月18日（节录）阴、风、晨，甫打起床铃（6：20），宓已起，x（并非值日管理员）忽来，责宓等“起迟”，且促众起，提早出外，由x主持“请罪”。请罪中，X用拳猛击宓等之拱背（前屈），并以掌拍打宓之头顶（去帽）颇重。众默受；宓故意大声呼“痛极”且抗言毛主席指示“不要动手打人”，彼怒而止。其时尚甚早，（久之，管理员始来，知已有人越俎代庖矣）。
此年4月27日，吴宓与中文系教师7人被押解到700华里外的梁平县农村之西南师范学院农场劳动。5月9日，在批斗中，吴宓被二人急速压向台前之时摔倒在地，左腿受重伤，胯关节、膝关节脱臼。此后多日尿血，全身疼痛，还被强令早晚在广场“练习行走”。时年76岁的吴宓在日记中云：“宓受一生未经历之苦，凡五十七日。”6月21日，吴宓随众由梁平回到重庆西南师范学院本院，由人背负回宅。此后，“半年之久，不能起坐，直到1970年未出宿舍门，但仍被批斗过几次，系来人把他从室内拉出，掺架拖拉而去。”11月30日夜半，中文系学生在吴宓宅中抄去《吴宓诗集》续编（1935-1937）手稿一册、《雨僧杂稿》一厚册。1970年11月，西南师范学院被强令迁往四川省梁平县、忠县农村。吴宓暂居校内。次年4月，吴宓请求因“年老衰弱留校劳动”，不准，再度被遣送至梁平农场劳改。自此年起，吴宓的工资即被扣发，每月仅得生活费32元。胞妹吴须曼、胞弟吴资曼及吴芳吉之子吴汉骧遂不断寄钱接济。6月，右目失明，左目患白内障。6月15日，吴宓在日记中写到：“按宓78，已近耄耋之年，实不能应付生活，不如速死！”吴宓心境虽然已如此，但他却挂念着执友的生死安危。1969年，“文革”之中，陈寅恪与夫人唐贫相继被迫害致死，吴宓不知。时过两年之后，1971年9月8日，一目失明，一腿残跛，身在囹囿之中的吴宓竟向中山大学发出一函，探询陈寅恪夫妇的“生死情况”，信中尚有“国立中山大学”、“宓一八九四年生，在美国哈佛大学与陈寅恪先生同学”等不合世风之字样。此事在后来被人们称之为“生死叩问”。吴宓和陈寅恪二人晚年的生活是悲惨的，精神是痛苦的。吴宓有诗云：“飞扬颇恨人情薄，寥落终怜吾道孤。”陈寅恪有诗云：“衰泪已因家国尽，人亡学废更如何？”此类诗句道出了他们悲愤无奈的凄凉心境。1969年8月，吴宓还详确校订了《王公幼农年谱》一册，聊以寄托对先贤之思念。1972年7月25日，吴宓自梁平返回重庆养病，住在原校内文化村老一舍。所撰《吴宓自编年谱（1894-1925）》，已被抄走，此年开始重新撰写。