“陆地！陆地！”这次他们的确发现了陆地，那些在月光中闪显出灰白色调的砂石构成了崖岸。这只是在佛罗里达外缘成弧形展开的巴哈马群岛中的一个海岛，却不是东印度群岛的一部分。
这时哥伦布已不是一个探险家，而是一个新大陆的发现者，这可以说是哥伦布一生中最伟大的日子。一条项链似的珊瑚礁和光闪闪的沙滩环绕着的一个微微起伏的海岛耸立在前方6英里处。这个被哥伦布命名为圣萨尔瓦多的岛上到处生长着绿油油的热带森林。圣萨尔瓦多西班牙语的意思是“神圣的救主”，实际上这只是一个长13英里，宽5英里的小海岛。
哥伦布从船上看到有几个裸体的人从树林中出来，于是他把各船船长召集起来，“总督”哥伦布把石榴红的服装穿上，绿色的代表国王和女王的“F”和“Y”字旗也分别由另外两名船长扛着，举行仪式，然后在刚刚竖立的木杆上升起了那两面旗子。哥伦布宣布这里已成为西班牙的国土。随后他率众踏上大地，匍伏在地上，以感谢上帝给他们带来的好运。红棕色皮肤的居民，看着这群白皮肤不速之客的“表演”感到十分好奇和困惑。
不久，居民们好奇地开始围观哥伦布，他们全是裸体，体态十分健美，自以为是到了东印度群岛的哥伦布，把这些土著居民称做印第安人。这样，从那时起所有的美洲土著也都被这样称呼了。实际上，他们当时见到的这些人是散居于南美北岸诸海岛上的阿拉瓦克人。
哥伦布同这些土著居民做了交易，以铜铃、红帽子、玻璃珠之类的小物品换得了黄金制成的小饰物、棉纱和鹦鹉等等。这项贸易是绝对不平等的交换，一枚普通的西班牙钱币就可以换25磅棉纱。后来哥伦布描写这些居民时说道：“我所见到的所有的人都很年轻……，他们没携带也不懂得铁的武器可以伤人，当我把剑拿给他们看时，他们抓住了剑刃，因无知而伤了手指。他们没有任何铁器……”
船员们在圣萨尔瓦多停留了两天，也用一些廉价的装饰品从印第安人那里换来了食物、淡水。
那位带来的阿拉伯语言学家在这里是毫无用武之地的。哥伦布他们只是依靠手势和符号从阿拉瓦克人那里得知，南边有一个拥有大量黄金的国王，且在南边和西边还有许多这样的海岛。
这个消息是振奋人心的。在当时那带有很多想象成份的地图上，确实有许多海岛散缀在亚洲东部的海上，包括那个所谓的日本国。根据《马可·波罗游记》的记载，那里黄金丰富到这样的程度，连宫殿的屋顶和地板都是用黄金制成的。于是哥伦布下定决心要向西南方寻找这块宝地。抓了6个阿拉瓦克人当翻译和向导之后，船队又朝西南方行进了约两个多星期。在途中，他们又发现了一些新的海岛，并且在这一带首次尝到了白薯、玉米和木薯，令他们赞赏不已的还有印第安人奇特的睡铺——网络状吊床。这以后不久，欧洲的海员就采用了这种吊床。
然而，寻遍了巴哈马群岛，他们也没有找到很多黄金，因而根据印第安人的传闻他们又继续向南方去寻找一个更大的叫古巴的海岛。这里向东风景十分秀美，到处可见巍峨的青山，因而，哥伦布说古巴是他见到过的最美丽的海岛。可是，在那里，他们同样没有找到什么商船和黄金屋顶的宫殿，他们所见的只是一些独木舟和一些由圆形小屋组成的村落。
哥伦布拿着一块黄金指给当地土著人看时，他们指了指内陆的一个地方说：“古巴纳坎。”“古巴纳坎？”“……坎？”“……可汗？”就是它，哥伦布认为他们一定是说：“中国的大汗”。因此他认为自己现在到了中国，而不是什么日本国。
一个外交使团很快被哥伦布派出了，携带着菲迪南德和伊莎贝拉的公函去见大汗。显然在这里不可能见到中国的大汗也不可能找到什么黄金的宝藏，可是却发现了当地居民的一个奇特的习惯——就是把一种称做托巴科斯的叶子卷起来塞进鼻孔，吸入点燃时冒出的烟。他们没有料到这野草有一天会变得像黄金似的贵重，这就是烟草。
沿古巴北岸航行了5个星期后，船队仍旧没有找到黄金。由于听信了阿拉瓦克人的意见，有一天，平塔号船长自做主张起锚向东航行，去一个叫巴比克的海岛上寻找黄金，自此一去6个星期不见归来。
12月5日，哥伦布只率领着尼娜号和圣玛丽号到达了古巴的最东端，在继续东行中，又一个人口众多，风景优美的海岸出现了。全体人员都认为这是一个和西班牙同样美丽的海岛，西班牙岛就这样被哥伦布命名为这个海岛的名称，这就是现在的伊斯帕尼奥拉岛，属于海地和多米尼加共和国。
又过了两个星期，哥伦布他们勘查了伊斯帕尼奥拉岛北部海岸的大约1／3的地方，并且绘制了一幅相当准确的这一带的地图。有时他们去参观阿瓦克人的大部落并一同去寻找黄金。他们发现越是向东走，就越有找到黄金的苗头。
12月20日，船队在四周环山的阿库尔湾下锚。友好的当地居民将一些黄金饰物献给了他们。一件嵌金的精绣棉布作为礼物送给了哥伦布，这是在东边几英里外的一个部落酋长特意送来的，因此哥伦布决定马上回访。途中，圣玛丽号不幸触礁。哥伦布从这位酋长那里得知在内地有一个黄金十分丰富的叫锡瓦奥的地方。锡瓦奥又被哥伦布误解为可能是日本国的误读，因此他更认为无尽的宝藏已终于在这个西班牙岛上被发现了，也更相信西班牙岛就是位于中国东边海上的日本国。他们在岸上修了一个寨堡，木料来自于圣玛丽亚号船的残骸，命名为纳维达德，西班牙语的意思就是“圣诞节”。作为在这新大陆上的第一次殖民活动，哥伦布留下40人开采伊斯帕尼奥拉的金矿。随后，他们带着从岛上弄到的各种特产，大量的黄金以及那6个印第安人作为这次发现的证物，于1493年1月4日起锚开始了返回西班牙的漫长航程。
两天后，哥伦布的尼娜号又和正贴岸向西航行的平塔号重新会合。两只探险船无畏地驶向茫茫大西洋。两星期后，伊斯帕尼奥拉的群山就再也看不到了。归航的旅途也是惊险万状的，同样经历了惊涛骇浪和狂猛的风暴，在亚速尔群岛附近，两艘船又被巨大的风浪所冲散。3月4日，历尽坎坷的尼娜号终于到达了里斯本，3月15日，船又驶进了出发时的帕洛斯港。平塔号在几个小时后也进了港口。经过7个月零12天，这些疲倦的探险者终于又回来了。
哥伦布一生中最愉悦的日子要算他回来后的几个月，4月中旬他被召进宫，并且得到了将军的封号，隆重的招待也大出哥伦布意料之外。哥伦布也因此成了风云一时的英雄。
但急于想占有所发现的土地和财富的国王和皇后却再次命令哥伦布马上返航回伊斯帕尼奥拉。一支包括17艘船和1200船员的巨大船队，在不到5个月的时间内就组建完成了。这次殖民远征在当地欧洲派出去的远征中要算是规模最大的一次。哥伦布把自己的弟弟迪戈也带上做他的助手。本次远征的目的是要哥伦布在那里建一个永久殖民地，使当地土著人归顺，还要搞明白古巴是否真的是亚洲的一部分。
这次远航出发时与首次时不同，船队是在喇叭伴奏下，堂皇地从良港加的斯出发。而第一次则是从沿河的一个小镇出发的。为了找到印第安人提示的位于伊斯帕尼奥拉东南方的一些大岛，船队从加那利群岛出发以后，航向定得比上次更靠南了一些。11月3日，正是礼拜天，礼拜天在西班牙语就是迪斯多米尼（意为主日），由于在当天他们发现了一个风景秀美的海岛，哥伦布就把多米尼加作为这个海岛的名字。这个标志哥伦布在加勒比海巡航开端的海岛位于小安的列斯群岛的中部。
在一个以哥伦布的旗舰命名的叫马里加朗特岛的海岛上稍事停留以后，船队继续向北驶进，不久就靠岸在草木茂盛的火山岛瓜德罗普。在这里，船员们发现当地的加勒布人有吃人的习性，美味的菠萝也是他们在这里首次尝到的。
在继续向北的航行中，船队又经过了一系列海岛比如说圣基茨、雷东达、安提瓜、蒙特塞拉特、尼维斯，这些海岛的许多名字都是哥伦布起的。11月13日，船队停在圣克罗伊岛，第二天第一次武装冲突在他们与加勒布人之间发生了。船队通过长长的维尔京群岛，沿着波多黎各南岸行进。11月22日，船队通过了莫纳海峡，他们前次登陆的地方——伊斯帕尼奥拉出现在眼前。
11月28日，船队到达达纳维达德，他们发现寨堡已经被烧毁，在这里留守的人也无影无踪了。原来哥伦布派驻在这里开掘金矿的人没有去采金却到处掠夺、抢劫、霸占妇女，这惹怒了岛上的土著人，把他们全部杀死了。