人类由此开始进入了控制结核病的第一个黄金年代。1945年,世界大战结束了,人们生活环境逐渐得到改善、发病率下降,同时一些抗结核药纷纷涌现:对氨基水杨酸(1949年),异烟肼(1952年),吡嗪酰胺(1954年),环丝氨酸(1955年),乙胺丁醇(1962年)和利福平(1963年)。其中异烟肼和利福平对结核的疗效最佳,前者的治疗原理是干扰结核杆菌细胞壁的合成,后者可以阻止结核杆菌根据DNA制造蛋白质,这两种药是抗结核一线药物中的首选。把它们与其他药物相结合使用的混合疗法,是目前治疗结核病的标准方法。
从20世纪50年代开始,一些国家的结核病发病率便开始迅速下降,例如美国有的结核病医院甚至因为生意冷清而关门。那时,结核病在欧美等国家开始慢慢被公众遗忘,年轻一代中甚至有许多人根本不知道结核病是什么。1987年,发达国家美国的消除结核咨询委员会提出计划,要在2010年消灭结核病(发病率降到百万分之一)。然而,在许多发展中或不发达国家,结核病依然非常普遍的存在着,而慢慢地,发达国家的发病率也有回升的趋势。目前在伦敦的某些地区,结核病发病率与发展中国家相同。这样,人类计划像消灭天花那样消灭结核病的目标一时变得遥遥无期。
这其中包含着科学的,也有非科学的因素在里面。我们知道细菌的进化速度非常快,结核病的特点又使抗药菌株特别容易产生和传播,人类只有不停地开发新药、新疗法才能不至于在这场军备竞赛中落后。但自利福平之后,就再也没有针对结核病的、有效的新药问世。而且,疾病在医学上可以治愈,与患病的人能得到救治,完全是两回事。最需要治疗的病人,可能因支付不起在发达国家不值一提的区区几美元的治疗费用,而使病人得不到治疗。而且,结核病与艾滋病狼狈为奸的出现,使这种情形更加恶劣。
四、拨云见日
抗结核药物的研究在沉寂了40年之后,终于在2004年底有了裂冰的迹象。美国强生公司的一名药物研究人员在《科学》杂志网络版上报告说,他们正在筛选一种新型的强力抗生素,有潜力成为新型抗结核药物。此药在动物试验中显示,它甚至比异烟肼和利福平更为有效,与现有药物结合使用时,可显著缩短结核病的治疗时间。此外,它还显示出有抑制抗药菌株的潜力,已经在初步的安全性试验中有良好的表现。
他们把这种新的对付结核病的药命名为R207910,其抗结核作用是强生公司的安德利斯及其同事在寻找新的广谱抗生素时意外发现的。它是属于一类称为二芳基喹啉的化合物。研究人员筛查了几千种属于这一类化合物的物质,观察它们对耻垢分支杆菌的作用。耻垢分支杆菌与结核分支杆菌性质很相近,但不致病,经常在一些研究中被用作结核杆菌的替身。研究结果发现,R207910最有潜力成为结核病的新的治疗药物。其实这一物质在20世纪90年代末就已经被发现,人们曾希望用它治疗尿路感染和免疫系统紊乱等疾病,但发现无用后便束之高阁。
组织培养结果显示,R207910对多种分支杆菌有明显的抑制作用,包括对结核分支杆菌的抗药菌株的抑制。在患有肺结核的实验鼠身上,单独使用R207910时,疗效与标准的混合药物疗法没有太大的差别。而如果与异烟肼和吡嗪酰胺结合使用,则只需一个月就能达到标准疗法两个月才能达到的效果,两个月就能将实验鼠肺部的结核杆菌基本清除干净。R207910单独使用时,菌株也会对其产生抗药性;但它与现有药物结合使用,便能显著推迟抗药菌株产生的时间。安德利斯等人认为,在混合药物疗法中使用这种新药,可将结核病治疗所需时间缩短一半。
目前结核病的标准疗法一般需要6~9个月,将时间缩短一半对结核病的治疗意义绝非一般。结核杆菌之所以产生如此严重的抗药性,与治疗时间漫长是有很大关系的。其实,人类并不像自己以为的那样认真对待自己的健康,让一个人大半年的时间每天坚持吃药、一次不漏,看似极易的事情,实行起来其实极难。人们往往在服药之后发现病情有所好转,便疏忽大意起来,不愿再每天坚持吃药维持。何况,抗结核药往往有令人讨厌的副作用,例如恶心呕吐、长疹子、情绪异常等症状出现。在这种情况下,难得会有人在症状全消失之后还能继续坚持吃几个月的药,这就为结核抗药菌株的出现提供了机会。
结核杆菌的变异速度非常快,据估计,结核杆菌每10万次分裂中就会出现一次具有抗药性的自发基因变异,而一个免疫细胞里的结核杆菌就可能多达百万个,所以,抗药性实在是太容易出现了。这也是在治疗中必须使用混合药物的缘故,因为一般抗一种药不等于能抗另一种,未接触过抗生素的病菌通过自发变异同时获得抗多种药的功能,这种可能性还是很低的。例如,结核杆菌在某位结核病人体内变异出了抗异烟肼的能力,但利福平仍然能杀死它,坚持吃药就能解决问题。但是,如果中途停止吃药,这种新的抗药菌株就会存留并传播开去,害人害己。所以,从社会公共卫生的角度看,不彻底的治疗比根本不治疗还要糟糕,它只是暂时缓解了症状,却“锻炼”了病菌,使之变得更加强大。对普通菌株,6个月的标准疗程可能只需要10美元的药物就可以了,但感染上抗药菌株后,治疗成本就会上百倍地增加了,从而更加增加了治疗的难度。
所以,对结核病这种慢性病的抗药性,在很大程度上是吃药问题所致(在一些卫生系统不健全的不发达地区,不能提供稳定的药物供应,也负有责任)。世界卫生组织(WTO)竭力推行的DOTS战略(直接督导短程化疗),核心即是请受过专业训练的医护人员监督病人服药。新药R207910能缩短治疗时间,本身又有抑制抗药菌株产生和繁殖的作用,所以可能给结核病治疗带来很大改观。一些科学家乐观地认为,它与其他药物混合使用,可望在一个星期之内完成治疗,这对一些不发达地区的患者尤其有利。
R207910的作用机制似乎与以往的抗生素有所不同。现有抗生素的原理分为四大类:抑制菌体细胞壁的合成;抑制蛋白质合成;抑制叶酸合成;抑制核酸复制。科学家在比较了4种结核杆菌的基因组之后,发现R207910清除病菌的手段是“断其粮草”:它能够中和一种酶,从而阻止病菌用这种酶来合成能量分子——ATP,从而切断了病菌的能量供应。使用这种机制的抗生素,人们还是头一次发现。
R207910在对健康志愿者进行的小规模人体药物试验中,没有引起严重不良反应。确认疗效和安全性的下一步试验正在进行中,有可能需要5~6年才能完成临床试验、投入使用。
也许结核病最终也不能像天花那样被人类彻底消灭。但是,如果某种生物的数量减少到已经不能保证稳定地繁殖的程度之后,可以说它实质上已经灭亡了。传染病也是这样,只要能使发病率保持下降的趋势,不管下降程度有多微弱,指数的威力终将会使它到达一个质的转折点。在那以后,由于感染人数数量太少,病菌无法有效传播,这种传染病实质上也就已经名存实亡了。
但是,我们所处的还不是一个很有优势的起点。我们还要继续推行WTO推行的DOTS战略,对贫困地区的医疗卫生事业积极提供扶持,并不断开发新的疫苗和药物,保证指数增长的力量,抑制伴随人类几千年的白色瘟疫的蔓延。