叔伊斯基当沙皇后，丝毫也没有减轻农民负担。各地农民又纷纷发动起义。其中声势最大的，是西南部伊·波洛特尼科夫领导的农民、农奴和哥萨克人起义。
伊凡·波洛特尼科夫是个农奴。他身躯高大，膂力过人，而且非常机智勇敢。年轻的时候，因为受不了地主的欺压，逃到草原哥萨克人那里去，结果落入鞑靼人之手，被卖给土耳其人，作了划船奴隶。
划船奴隶过的完全是非人的生活。平时吃不饱、穿不暖，出航时受的折磨更大。他们一排排地被铁链锁在船舱底下的长凳上，不停地使劲划桨。谁的动作慢了一点，监视他们的人就用皮鞭狠狠抽打。不少奴隶因此而累死在长凳上。
在一次海战中，土耳其人遭到失败，波洛特尼科夫总算获得解放，被送到威尼斯。此后，他在欧洲好几个国家颠沛流离，直到1606年夏天才返回祖国。
那时候，俄罗斯西南部聚集着大量逃亡农民和奴仆。他们不堪忍受新任沙皇叔伊斯基的****统治，正在酝酿起义。英勇刚强的波洛特尼科夫到了那里，就被大家举为起义军首领。
这年7月，波洛特尼科夫率领起义队伍，从普迪夫尔城出发，向莫斯科进军。
起义队伍所到之处，农民都纷纷起来反对地主，并且加入起义行列；不少城市贫民也赶来投奔。沿途，击溃了许多沙皇军队。在一个名叫耶列次的城里，他们找到了假沙皇季米里特里储存的大批武器，于是声势更大了。一些原来反对沙皇叔伊斯基的贵族地主，也带兵前来汇合。起义队伍扩大到了10万人。波洛特尼科夫自任大长官，前来汇合的贵族地主任分长官。起义席卷了全国70多座城市。
10月中旬，起义大军进抵莫斯科城外，随即发动强攻。
沙皇见起义军攻首都，一方面急调援兵，一方面加强防卫。莫斯科的城是石头砌成的，共有三道，易守难攻。起义军强攻不下，便准备长期围困；同时向城里散发传单，号召那里的农民和奴仆起来消灭领主和地主。
就在这个紧要关头，担任起义军长官的贵族地主分子突然叛变，带着自己队伍倒向沙皇一边。接着，沙皇的大批援军开到莫斯科。于是，军事主动权转到了沙皇手中。由于双方力量对比的重大变化，起义军在莫斯科城下战败，向南退到卡卢加城，在那里设防固守，并在附近地区扩大起义势力。
沙皇心里明白，这回要不是起义军中的贵族地主倒戈，他是很难打退起义军的。所以他一方面派大军追击起义军，一方面竭力讨好贵族地主。他的一个重要措施，便是延长寻找逃亡农民的期限。前任沙皇曾经规定，政府有权帮助地主追回逃亡不满五年的农民；现在他把这个期限定为15年。这样，就大大地保护了贵族地主的利益，把他们都吸引到自己一边来，共同去镇压农民起义军。
1607年春天，沙皇的大军围困了卡卢加。起义军由于得到几支生力军的支援，在5月将围敌击溃。接着，波洛特尼科夫将主力转移到图拉城，而那里的起义军汇合。
在贵族地主的支持下，沙皇亲自担任统帅，再次集结军队，向图拉城扑来，并且迅速包围了这座城市。
围困图拉城整整有四个月。沙皇的军队在数量上占绝对优势，而起义军处于饥饿状态，武器弹药也得不到补充。然而，起义军坚守城市，沙皇的军队无法突破。
秋天了，沙皇生怕他的军队经受不住即将到来的严寒袭击，便向起义军施出了一条毒计：下令部队在图拉城附近筑一条河坝，拦住城北一条大河的流水，引起洪水泛滥，让水涌进城内。
正在这个时候，发生了个意外的情况：假沙皇季米特里率领一支军队，正向莫斯科进军。
这不是天大的怪事吗？那个假沙皇不是去年就被人们打死，他的骨灰也被装进炮筒发射出去了吗？怎么又第二次冒出一个季米特里来了呢？
原来，这又是波兰耍的计谋！他们造谣说，当时打死并焚毁的不是季米特里，而是另外一个人，真的季米特里逃跑了。现在他再一次回国来继承沙皇的皇位。其实，是波兰扶植起来的又一个傀儡。
叔伊斯基对此当然非常焦急，生怕自己成为第二个波利斯，被撵下沙皇宝座。可是，既要对付起义军，又要对付这个波兰傀儡，他根本没有力量。考虑再三，觉得唯有诱骗起义军投降一着。
沙皇立即派人跟波洛特尼科夫谈判，拍胸脯向起义军保证，只要撤离城市，就保全生命，返回家乡。波洛特尼科夫受骗上当，中了沙皇的诡计，于10月10日举城投降。这次起义终于失败。
叔伊斯基见拿下图拉，马上下令将波洛特尼科夫戴上镣铐，押送莫斯科。半年以后，波洛特尼科夫被残酷地弄瞎双眼，然后抛到河里淹死。
波洛特尼科夫起义，是俄罗斯历史上第一次大规模的农民战争。1613年，在镇压农民起义的基础上，俄国建立了最后一个王朝——罗曼诺夫王朝。