当哥伦布在西班牙女王的支持下于1492年完成了西航，到达了“印度”，即美洲大陆后，葡萄牙国王慌了手脚。葡萄牙与西班牙两国在瓜分世界未知大陆的问题上发生了分歧。在这种背景下，葡萄牙国王开始积极地去继续迪亚士的未竞事业，真正打通绕过非洲大陆南端到达印度的航线。一位名不见经传的年轻人瓦斯科·达·伽马受命率领一支探险船队去完成这一历史性任务。而最先到达好望角的航海家迪亚士却被指派去监造探险用的船只。
1497年7月8日，达·伽马率领探险船队离开了里斯本，向非洲大陆南端驶去。他的船队除了迪亚士为他督造的两艘适用于航海探险的船外，另外还有一艘叫“贝里奥”号的帆船及一艘没有起名的运输船。达-伽马以“圣加布里埃尔”号为旗舰，船长则是一位有丰富航海经验的冈萨鲁·阿尔瓦利斯。在“圣拉斐尔”号上，达·伽马的哥哥保罗·达·伽马任船长，这是经达·伽马亲自请求后而得到任命的。
显然，达·伽马的哥哥是个没有航海经历的纨绔子弟。整个船队共有160人，配备三名翻译，其中一名通晓非洲黑人的班图语，另外二人则是阿拉伯语翻译。船员中还有经国王特许派到船上执行危险任务的十几名死囚犯。
船队在非洲大陆西海岸的北部海域航行时，迪亚士驾驶着一艘轻快帆船伴随着船队向前行驶。十天后，先是一场大风随后又是浓雾弥漫，四艘船走散了。7月26日，失散的船队，在佛得角群岛附近海域汇合，并在这里补充了淡水与食品。11月初，探险船队抵达圣赫勒拿湾。在这里，船队第一次上岸进行探查。11月22日，船队绕过好望角。25日驶进莫塞尔湾。
在12月25日圣诞节这一天，他们到达南纬31。附近的一段高耸的海岸，并将之命名为圣诞节，就是今天南非的纳塔尔省的沿海地区（“纳塔尔”的葡萄牙语的意思就是圣诞节）。从此，探险船队进入了印度洋，在非洲东部海岸海域继续航行。
1498年1月11日，达·伽马船队到达一条大河河口。这里的土族人是黑人，属班图族的一个分支，此时，达·伽马的班图语翻译发挥了作用，远道而来的欧洲人与当地土著人的关系相处得十分友善。探险队在离这不远的另一河口获得了许多新鲜食品，从而控制住了航海探险的大敌——坏血病的蔓延。2月24日，船队离开了这块被达·伽马称为“好人国”的地方。3月2日到达莫桑比克岛的莫桑比克港。这里是阿拉伯人来往于印度、波斯、东非等地的主要中转站，居民大都信奉伊斯兰教。当达·伽马到来时，当地人起初还以为他们也是同宗教信仰的商人，因而给予了热情的接待。但很快当地人便发现他们是信奉基督教的异教徒，派来的向导也逃走了，双方开始处于敌对状态。达·伽马为了夺取淡水与食品，用炮火轰击城市，吓走城里的居民，并在港口进行抢掠，把抢来的东西平分给每个船员，以资鼓励。
4月中旬，他们到达位于南纬4。的肯尼亚的蒙巴萨港。这个港口城市的统治者对达·伽马采取戒备的态度。达·伽马见势不妙，用严酷的刑罚拷打抓来的两个阿拉伯人使他们致死后，驾船离开了蒙巴萨，并一路抢劫阿拉伯商船。4月15日，达·伽马到达马林迪。马林迪的统治者与蒙巴萨的统治者是敌对的双方，企图与达·伽马结盟来对付蒙巴萨，因而热情接待了达·伽马，并给达·伽马派来了一位名叫艾赫迈德·伊本·马德内德的阿拉伯领航员，这位阿拉伯领航员领着达·伽马的船队从马林迪出发（4月24日），乘着印度洋季风，非常顺利地横渡了印度洋。5月28日，船队到达印度西海岸的卡利卡特港的锚地。至此，一条绕过非洲大陆、横渡印度洋的航线终于被全线打通了。
8月29日，达·伽马满载香料与宝石的船队踏上了归程，船上还关押着几名卡利卡特城的官员，以用来证明他们确实到达了印度。1499年1月7日抵达马林迪港，一路上已有数十名水手因患坏血症而死去。在这里补充了给养后，达·伽马又匆匆上路了。13日，到达蒙巴萨港附近，由于水手人数不足，无法继续驾驶三艘船航行。达·伽马下令放弃“圣拉斐尔”号，将货物与船员转移到其他两艘船上。2月1日，船队抵达莫桑比克，在这里，“圣加布里埃尔”号与“贝里奥”号走散了。1499年7月16日，“贝里奥”号在科埃略船长指挥下首先回到里斯本。9月1日左右，达·伽马驾驶着另外一条轻快帆船也回到了里斯本。这期间，他的哥哥保罗·达·伽马病逝于亚速尔群岛的特塞腊岛，而达·伽马作为旗舰的“圣加布里埃尔”号已经在圣地亚哥岛时就移交给若奥-达·萨指挥了。这艘船在达·伽马回到里斯本后不久也胜利返回。
历时一年多的对“东方航线”的探险结束了，去时四艘船，回来时只剩下两艘船，去时的160人，回到里斯本时，人数不到一半。达·伽马能完成这次探险，得助于两个人：一位就是上面说的，为探险船队督造适用船只的迪亚士；另一位则是将船队领航过印度洋的艾赫迈德。
达·伽马的探险为西方找到了一条通往东方的航路，其意义与哥伦布首航美洲开辟大西洋航路是一样的。从此，西方殖民者开始了他们疯狂的殖民扩张，世界进入了一个新的时代。
1502年，达·伽马曾率领由15艘船组成的船队第二次驶往印度。这次的航行，一点航海文明也不讲，一路上烧杀抢掠，是典型的海盗行径。
由于他为葡萄牙殖民扩张立下汗马功劳，1524年被封为印度副王，1524年12月死于印度的柯钦。