即使在科学发达的今天，人类依然对疫病存在着恐惧。有关6世纪之前的日本列岛发生疫病的情况，由于史料的欠缺，不得详知。6世纪的疫病记事始见于《日本书纪》钦明纪。钦明十三年（552），百济的圣明王派遣使节，给倭国送来了释迦佛金铜像、幡盖、经论等佛物。为此，钦明大王向群臣询问倭国是否也可以正式地引入佛教，群臣间出现了赞成与反对两种意见。其中，反对者的理由是：“我国家之王天下者，恒以天地社稷百八十神，春夏秋冬祭拜为事。方今改拜蕃神，恐致国神之怒”。于是，钦明大王将百济赠送的佛像交给了赞成敬佛的苏我稻目，令其礼拜佛像。但是此后，倭国疫病流行，病亡、病残者越来越多，无法治疗。反对引入佛教的群臣们借此机会上奏钦明大王，声称疫病的流行是因为未听他们的提言，建议尽早丢弃佛像。依从这些群臣的意见，钦明大王令人将佛像投弃至河中，并火烧了伽蓝。在此，疫病的流行被认为是外来的“蕃神”招致“国神”愤怒的结果。
敏达十四年（585），倭国又一次流行疫病，病死者众多。一部分群臣再次将疫病流行的原因归于苏我氏兴行佛教。于是，敏达大王下令禁断佛教。苏我氏所建的佛塔、佛殿、佛像或被烧毁，或被投入江中。但是不久，敏达大王自身染上天花，倭国内也接连不断地有人患天花死亡，当时许多人传言这是因为烧佛像之罪而引起的疫病。由于当时的人们将佛教视为“蕃神”，因此可以认为，在6世纪的倭国，疫病的流行被视为是神在发怒。
由于文献史料的限制，有关7世纪日本列岛的疫病流行情况不明。8世纪以后，每当疫病流行时，中央朝廷往往一方面向疫区遣医送药，一方面派遣使者奉币神社，或者命令僧侣转读佛经，通过举行神事、佛事祈求消除疫病之灾。庆云三年（706）年，平城京、畿内地区及纪伊、因幡、参河、骏河、河内、出云、备前、安艺、淡路、赞岐、伊豫等国相继发生疫病流行，百姓死亡者众多。为此，朝廷于宫中放立用泥土制成的土牛，举行驱除疫鬼的大傩行事。大傩行事源自于中国，行事举行时，祓除疫鬼的中心人物是面戴黄金四目假面、身披熊皮扮作方相氏的人，以及120名侲子（10岁以上12岁以下的少年），方相氏执持斧钺与盾，扬声击盾三次，然后在宫中移动，象征逐除疫鬼。在唐人李邑撰著的《金谷园记》中，关于疫鬼与方相氏，有以下叙述：
阴气将始末，阴阳相激，化为疫疠之鬼，为人家作病。黄使方相氏黄金四目，身着朱衣，手把桿盾，作傩傩声，以驱疫鬼。（后略）
显然，唐代人对疫病的认识与神无关，而是建立在阴阳思想之上的。因此，大傩行事的举行也就意味着中国的疫鬼思想被融入古代日本人对疫病的认识。这一点在淳仁天皇于天平宝字二年（758）八月发布的诏令中得以佐证。当时，太史上奏至淳仁天皇，预测翌年（759）将发生水旱、疾疫之灾。为了避免水旱、疾疫之灾的发生，淳仁天皇命令天下诸国，无论男女老少，都要念诵摩訶般若波罗密多，所谓“摩訶般若波罗密多者，是诸佛之母也，四句偈等受持读诵，得福德聚不可思量。是以天子念，则兵革灾害不入国里。庶人念，则疾疫疠鬼不入家中，断恶获祥莫过於此”。“疾疫疠鬼”之语的使用，可以说即是中国疫鬼思想的反映。不过，神护景云四年（770）六月，平城京以及畿内地区疫病流行，朝廷在平城京的四隅和畿内的十堺举行祭祀疫神的行事。此后，祭祀疫神的记事屡屡可见。由此似乎可以推知，8世纪的后半叶，人们对疫病的认识，从以往的神祇思想和疫鬼思想中，逐渐地派生出主掌疫病的神——疫神。
圣武天皇时期（724—749），疫病猖獗，屡屡发生全国性的疫病流行。天平七年（735）夏季，在九州，大宰府管辖的地区内，流行豌豆疮（天花），许多百姓染上此疫，卧床不起，死亡者众多。为了“救疗疫气，以济民命”，在朝廷采取的应对措施中，除了派遣使节赈给灾民，送以汤药治疗等之外，圣武天皇还诏令奉币于大宰府的神社，为民向诸神祇祈祷，同时命令大宰府内的诸寺诵读《金刚般若经》；并且为了防止疫病从大宰府向东蔓延至本州岛，命令自长门国（今山口县）以东的诸国的国司官人斋戒，举行道飨祭祀仪式。
天平九年（737）四月，大宰府管辖内的诸国再次发生疫疮（天花）蔓延，致使众多百姓死亡。圣武朝廷采取与天平七年相同的应对措施，但是“祈祷山川、奠祭神祇，未得效验”，疫病向东蔓延，侵入平城京，又逢干旱，田苗枯萎。在这种状况下，圣武天皇发布诏令，言及“朕以不德，实致兹灾。思布宽仁，以救民患”，并大赦天下。然而，疫病依然猖獗，甚至影响到中央官僚机构的正常运行，例如六月一日这一天，由于很多官人染患上疫病，致使朝政停止（废朝）。在这场疫病中，死亡人数不可胜计，除了百姓之外，不少贵族也相继染疾而亡，其中就包括藤原不比等的4个儿子，致使藤原氏的势力落入低谷。八月，圣武天皇再发诏令，又一次强调“朕之不德，致此灾殃，仰天惭惶，不敢宁处”，宣布免除百姓的当年租赋等；同时，命令诸国对各自管辖境内的“能起风雨为国家有验神”供奉币帛，并向大宫主、御巫、座摩御巫、生岛御巫及诸神祝部等神职人员授予爵号。此外，为了祈求天下的太平以及国土的安宁，僧侣700人，在宫中的15处，转读《大般若经》、《最胜王经》，并且允许近千人出家剃度。
在此值得留意的是，圣武天皇是在祈求神佛无效时，才将自己的责任与疫病流行的原因联系在一起的。这一特点在9世纪的平城朝、文德朝也有所反映。大同二年（807）十二月，大宰府、平安京相继疫病流行。翌年（808），疫病蔓延至地方诸国，为了祈除疫病，正月，朝廷命令诸官大寺以及诸国奉读《大般若经》；二月，平城天皇亲至大极殿，祈祷名神；三月，令诸国同时讲说《仁王经》，并在天皇居住的内里、中央官僚机构的官衙、左右京职的官衙之内，也讲说《仁王经》。然而，疫病的势头依然不减，死亡者众多。五月，平城天皇发布诏令，宣布对疫区的民众免除当年之调等措施。在平城天皇的诏令中，含有以下内容：
顷者，天下诸国，饥馁繁兴，疫疠相寻，多致夭折。朕之不德，眚及黎元，抚事责躬，惄焉疚首，或恐政刑乖越，上爽灵心，涣汗烦苛，下贻人瘼，此皆朕之过也。
在诏文中，对于疫病的肆虐，平城天皇明言是由于自身的不德或者治政的失当所造成，承担了疫病流行的责任。又，仁寿三年（853）二月，日本列岛发生全国性的皰疮（天花）流行，死者众多。为了镶除灾疫，三月，百名僧人在大极殿，连续3天转读《大般若经》；四月十日，朝廷派遣使者前往伊势神宫，请除灾疫；四月二十六日，文德天皇宣布大赦天下、免除疫区百姓徭役等措施。在诏令中，文德天皇同样言及自身责任与疫病流行的关联，即“当春夏阳和之时，草木皆有以芽。而吾百姓愁病之人，或阽於死亡，朕之不德，抚育乖方”。
如前所述，每当疫病流行时，朝廷往往通过举行神事、佛事，以期盼神佛的法力镇息疫病。与神事多在神社举行不同，举行镶除疫病的佛教行事的空间既有寺院、官衙，也有天皇所在的宫殿，甚至还有人们日常生活的空间。例如前已叙述的淳仁天皇命令男女老少念诵摩訶般若波罗密多的事例，要求人们“起坐行步，口闲皆尽念诵摩訶般若波罗密。其文武百官人等向朝赴司道路之上，每日常念勿空往来”。在8世纪，佛教的祈除疾病行事的主要形式是转读佛经。在祈除行事上，屡屡被诵读的佛经是般若经（《金刚般若经》、《大般若经》、《仁王经》）。古代的人们认为“般若之力不可思议”，可以“拯夫沉病，兼防未然”。进入9世纪以后，除了转读佛经之外，僧侣们还通过举行修法、法会等形式，以求镶除疫灾。修法是密教的祈愿仪式，由此可以看出，天台宗、真言宗等平安时代的新佛教在镶灾方面的运用。例如，弘仁十四年（823）三月，因为发生疫病，朝廷命令百位僧侣在东大寺，举行以药师如来为本尊的药师法，祈愿消除疫疾。又如，嘉祥三年（850）正月，为了“镇国家、攘疫病”，求于佛力，仁明天皇命令诸国修灌顶经法。延长七年（929）三月，平安京及其周边诸国疫病流行，死者充斥着平安京的路街，当时朝廷听说真言教中有“除疫死法”，就命令天台宗的座主——尊意“早修此法，攘灾疫者”，于是，尊意率领30位僧侣在平安宫的丰乐院，7天昼夜不断地修不动法。
正历五年（994）三月以后，平安京以及诸国疫病蔓延，朝廷举行了各种镶除疫病的神事、佛事，但是都不能抑制疫病的势头，平安京内的街头设置了临时房屋，用以收容病人，然后再以空车或人背的方式将病人送往药师寺，但是病死在街上的人数不胜数，弥漫着尸臭味，过往的行人都掩鼻而过，而被鸟、犬吃剩下的骸骨充斥着街巷。当时，京内盛传：左京三条南油小路有1口小井，饮其水者，皆免疫病。于是，不论男女老少、身份贵贱，纷纷涌向这口小井，或直接饮用，或提桶取水。六月二十七日，在京都的北野船冈山上，朝廷举行御灵会，祭祀疫神，命令僧人讲读《仁王经》。其时，平安京的人们招集伶人奏乐，不计其数的男女老少汇集于御灵会，向疫神奉上币帛。众多百姓的聚集并非源自朝廷的命令，而是出自百姓们的自愿。显然，当时的人们对于长久不息的疫病流行极其不安，自身也积极地参与镶除疫病的相关行事。