卢绾是丰邑人，与汉高祖是老乡。卢绾的父亲与高祖的父亲是好朋友，等到两家都生儿子的时候，高祖和卢绾又是同一天出生。乡亲们牵着羊抬着酒去两家祝贺。等到高祖、卢绾长大后，又一起读书，关系非常要好。乡亲们见这两家父辈是好朋友，儿子同一天出生，长大后又很要好，再次牵着羊抬着酒前去祝贺。高祖还是平民老百姓的时候，曾因躲避官司而四处逃匿，卢绾总是跟着他东奔西走。等到高祖从沛县起事时，卢绾以门客的身份相随，高祖进入汉中后，卢绾担任将军，总是陪在高祖身边。高祖东击项羽的时候，卢绾以太尉的身份不离其左右，他可以在高祖的卧室内来回进出，在衣被饮食方面得到丰厚的赏赐，其他大臣无人能及，就是萧何、曹参等人，也不过是因为事功而得到礼遇，至于说到亲近宠幸，没有谁能赶得上卢绾。后来卢绾被封为长安侯。长安，就是先前的咸阳啊。
汉高祖五年的冬天，项羽已经被击败了，高祖就派卢绾带另一支队伍，与刘贾一起攻打临江王共尉，共尉兵败。七月凯旋，卢绾又跟随皇上攻打燕王臧荼，臧荼投降。高祖平定天下后，诸侯中不姓刘而被封王的共有七个人。高祖想要封卢绾为王，但又害怕群臣不满。等到俘虏了臧荼，皇上就下诏封诸位将相为列侯，让大家在群臣中挑选最有功劳的人封为燕王。群臣都知道皇帝想要封卢绾为王，就一齐进言道：“太尉长安侯卢绾常年跟随皇上出征平定天下，功劳最大，可以封他为燕王。”皇帝下诏准许了此项建议。汉高祖五年八月，便立卢绾为燕王，诸侯王中受到皇上宠幸的，都比不上燕王。
汉高祖十一年秋天，陈豨在代地谋反，高祖去邯郸征讨陈豨的军队，燕王卢绾也率军攻打陈豨的东北部。在这个时候，陈豨派王黄向匈奴求救。燕王卢绾也派张胜出使匈奴，告诉匈奴人说陈豨等人的军队已被打败。张胜到匈奴后，原燕王臧荼的儿子臧衍逃亡在匈奴，见到张胜便说道：“您之所以能在燕国得到重用，不过是因为您对匈奴的事务熟悉。燕王之所以能长期存在，是因为诸侯王屡屡反叛，战事连年不断。现在您为了燕国想要尽快消灭陈豨等人，但他们被消灭完之后，下一个就要轮到燕王，您这些人也要沦为阶下囚了。您为什么不设法让燕国暂缓攻打陈豨而与匈奴联盟呢？这样战争的形势延缓了，卢绾也能长期当燕王，即使汉朝突然发难，也可以借此保住国家。”张胜觉得他的话是对的，就暗中请匈奴帮助陈豨等人攻打燕国。燕王卢绾怀疑张胜与匈奴勾结起来谋反，就上书皇上请求将张胜满门抄斩。张胜回来后，把这样做的原因全都告诉了卢绾。卢绾觉悟了，就找了别人替罪，释放了张胜的家属，让张胜成为与匈奴联络的密使，又暗中派范齐到陈豨那里，想让他长期叛逃在外，使战事连年不断。
汉高祖十二年，高祖东征黥布，陈豨常率军驻扎代地，汉朝派遣樊哙攻打陈豨，并将其斩杀。陈豨的副将投降，供出燕王卢绾曾派范齐到陈豨处互通情报，策划阴谋。高祖派使臣召见卢绾，卢绾称病推托不去。皇帝又派辟阳侯审食其、御史大夫赵尧前去接燕王，并顺便查问燕王的臣子。卢绾更加害怕，闭门躲了起来，对自己宠信的臣子说道：“不是刘姓而在王位的，只剩下我卢绾和长沙王吴芮了。去年春天，淮阴侯韩信被满门抄斩，夏天，又杀掉了彭越，这都是吕后的主意。现在皇上重病在身，把国事全都交给了吕后。而吕后这个女人，总想找借口杀掉异姓的诸侯王和功高的臣子。”于是卢绾还是装病拒绝进京。卢绾的部下都逃跑藏匿了起来。但卢绾的话渐渐泄露出一些，被辟阳侯听到了，便回朝将这一切都报告了皇上，皇上更加恼怒。后来，汉朝又得到一些来投降的匈奴人，说张胜逃亡到匈奴，是燕王派去的密使。于是皇上说：“卢绾果真造反了！”就派樊哙征讨燕国。燕王卢绾把所有的宫人家属以及数千名骑兵暂时安顿在长城下，等待时机，希望等到皇上病好之后，亲自进京谢罪。四月，高祖逝世，卢绾就带领部下逃入匈奴，匈奴封他为东胡卢王。卢绾不断受到匈奴蛮夷的侵袭掠夺，总想重返汉朝。过了一年多，卢绾死在匈奴。
在吕后当政时，卢绾的妻子儿女从匈奴逃回重投汉朝，正赶上吕后病重，不能接见他们，便把他们安顿在了燕王驻京的府邸，准备等病好之后再设宴接见。但吕后竟在这时候去世了，未能接见他们。卢绾的妻子后来也因病去世。
汉孝景帝中元六年，卢绾的孙子卢他之以匈奴东胡王的身份向汉朝投降，被封为亚谷侯。