天启四年(公元1624年)十月，祭主庙。百官毕集，宦党大学士魏广微不至。到仪式进行了一半，他踉跄入班拜跪。遭到魏大中、李应升等人的抨击，魏广微以失仪请求罢免，魏忠贤矫旨免罪挽留。魏广微因此怀恨魏大中、李应升，催促魏忠贤对东林党人下毒手。十月、十一月两个月，魏忠贤假传圣旨，陆续将东林党人吏部尚书赵南星、右都御史高攀龙、吏部侍郎陈于庭、左都御史杨涟、左佥都御史左光斗以及魏大中、乔允升、冯从吾、袁化中、房可壮等数十人罢斥。朝属几乎为之一空，内阁中顾秉谦做了首辅，东林党的天下彻底失掉。
天启四年十二月，宦党徐大化再次上疏弹劾杨涟、左光斗串通王安，威压宫禁、党同伐异、招权纳贿。另一宦党曹钦程更是危言耸听，说赵南星、周宗建、李应升收受了熊廷弼的贿赂。魏忠贤立即矫旨削了周宗建、李应升的官职，并派锦衣卫逮捕杨涟等人到京听讯。
魏忠贤的党羽已定好计谋，诬杨涟、左光斗、周朝瑞、顾大章、袁化中等东林党人都受了熊廷弼贿赂。锦衣卫受宦党指使，先将东林党人汪文言抓来北京投入镇抚司监狱，交由宦党许显纯审问，逼他承认经手给东林党杨涟行贿。为了让汪文言承认，每次过堂，五刑备尝。一直折磨了两个多月，汪文言皮开肉绽，一息尚存，许显纯也没有得到他所需要的口供。最后，许显纯动用最残酷的刑罚，一天到晚拷打不休，汪文言实在受刑不过，便说：“你们不要打了，口供你们愿意怎么写就怎么写，我承认便是！”于是，许显纯诬蔑杨涟等人受熊廷弼贿赂，汪文言经手过付。汪文言听到这里，大呼一声：“苍天啊！冤枉啊！以此污清廉之士，我死不承认！”许显纯冷笑一声，让人拿着汪文言的手画了押，便将他打死，上报汪文言已经招供。
七月，杨涟、周朝瑞、左光斗等人逮到，下到北镇抚司。杨涟等人入了狱，还不知道犯的是何罪。第一次过堂后，才知道被诬受贿。左光斗对杨涟他们说：“他们这是存心要杀我们。他们杀我们有两个办法，一是趁我们不服，酷刑毙命；一是暗害于狱中，说我们是急病而亡。如果我们一审即承认，即可以移送法司，到时候再翻供，尚有一线生的希望。”大家认为确是这样，所以，第二次过堂，不管诬赃几万都承认了。谁知道承认了许显纯并不将他们移交法司议罪，而是更加残酷地拷打，立逼吐出赃银。这些东林官僚平时都是极清廉的，哪有几万两现银？交不出来，许显纯就三日一堂、五日一堂，压杠子、夹脑袋、戴枷锁镣、烙、刺、夹、棍一齐上，旧创未复，又加新伤。几天下来，这几个人连跪的力量都没有了，过堂时皆戴着桎梏平卧堂下，惨状目不忍睹。几个大臣的家人在京城东奔西走，筹措银两赎人，但京城是魏家的天下，谁敢借给他们银两。七月正是暑天，杨涟等人无医无食，屡受重刑，很快就濒于死亡边缘。第一个死去的是杨涟，抬尸的人发现杨涟体无完肤，面部被打得血肉模糊，爬满了蛆虫。尸体上由一个土袋子压着，两个耳朵都钉进了铁钉，显然是被暗害。家人载棺回家，家产已全部变卖，无地安葬，只好厝置河边。其母亲妻小栖息厂城楼上，而魏忠贤依然令地方严厉追赃。第二个死去的是魏大中，他家徒四壁，异常贫寒，死后六七天不让抬出，结果尸体腐烂。其子扶棺归乡后亦勺水不进而死。左光斗死后，人见其两腿已被打断，仅一筋相连，肌肉已烂掉，只剩下白骨。蛆虫满身，面目不能分辨。顾大章也是血肉模糊、惨不忍睹。赵南星等人则或被追赃，或削籍，或远戍。赵南星终于死于戍所。
依靠高压和滥杀，魏忠贤建立起了他至高无上的权威，内外大权抓于一手，内廷除宦官王体乾外有李朝钦、王朝辅等30多人为左右死党；外廷文臣则崔呈秀、田吉、吴淳夫、李夔龙、倪文焕主谋议，号为“五虎”；武臣则田尔耕、许显纯、孙云鹤、杨寰、崔应元主残杀，号为“五彪”；吏部尚书周应秋、太仆少卿曹钦程等10人号为“十狗”；其他又有“十孩儿”、“四十孙”等名号。崔呈秀等人门下的义子、义孙又不知凡几。自内阁六部以至于四方总督、封疆大吏，遍是魏忠贤死党。客、魏两家的亲属更是满门公侯，当时北京城有人云“真皇帝是魏忠贤”。明王朝在客、魏把持下，卖官鬻爵、滥封滥荫、贪污贿赂、献媚取宠、排斥异己、高压专制，吏治坏到了极点，明朝政治一塌糊涂。
魏忠贤把持的东厂成为最恐怖的特务机关，东厂番役到处横行，官民偶有不慎便遭横祸。甚至东厂番役故意设下圈套诬陷无辜，京城内外人们对东厂畏之如虎。一次，有两个人在酒馆喝酒。其中一个喝醉了，大骂魏忠贤，旁边一人制止他，怕他惹祸。这时候门外进来一个人，故意挑逗那个醉者，说魏忠贤好生厉害，让他听到可不得了。那醉者借着酒劲说：“他能奈何得我？能剥了我的皮吗？”那人冷笑一声，亮出了东厂番役的身份，将那醉者绑去，活活剥了皮。
阉党对东林党人采取斩尽杀绝的政策。天启六年(公元1626年)尽毁天下讲学书院，以绝党根。又仿宋元党禁之例，立东林党人碑，将东林党人永远禁锢。天启六年顾秉谦修成《三朝要典》，将东林党人描述成专权乱政、结党营私、危害国家的小人，丧失封疆的罪人，宣布永远禁锢。
魏忠贤尝到了权力的滋味，他的党羽们亦从中取得了好处。为了长保荣华富贵，这些人对魏忠贤献媚取宠，无所不用其极。魏忠贤俨然是太上皇帝，所缺的只是名义。阉党分子想尽办法为他歌功颂德。天启六年六月，浙江巡抚潘汝桢上疏，请“建魏忠贤生祠，用致祝福”。朱由校马上降旨同意。为表彰魏忠贤心勤体国，钦赐祠名为“普德”。生祠很快在美丽的西子湖畔建立起来，坐落在关公与岳飞庙之间，备极壮丽。有一位提学副使黄汝亨从门前经过，微微叹息一声，结果被守祠的太监当场打死，地方不敢过问。杭州生祠一建，建祠之风迅速吹遍全国。各地督抚大员纷纷效法，唯恐落后，规模也越来越大，越来越华丽。到处都发生拆民房、拆庙宇，甚至拆学宫建生祠的事情。建造费用起初由各官捐献，后来皆是动用国库银两。每一个生祠都请皇上命名。其名歌功颂德，调门越来越高。如“广恩”、“崇德”、“仰德”、“旌功”、“德芳”、“威仁”、“嘉猷”、“隆勋”、“报功”、“感恩”、“存仁”，不一而足。一年时间，全国从京城到各省，从通都大邑到边荒蛮地，生祠遍布，对建造生祠不热心者立即逮捕治罪。各地生祠建好后都举行盛大的迎喜容仪式，文武百官皆行五拜三叩头之礼，像对皇上一样，只差没呼“万岁爷”。
确定继位人是他做的唯一明白事
熹宗的身体本来是很好的，他喜爱户外活动，兴趣广泛，爱玩善玩，精神与身体一直非常健康。天启六年(公元1626年)春他划船落水以后身体大不如前，常常闹些毛病，日益虚弱起来，脸和身上都出现了浮肿。到天启七年(公元1627年)六月间又一次病倒，这次更是严重，惧热怕冷，时发高烧，浮肿也更加厉害，脸色黄里透青，吃饭也越来越少，说话也没有力气。这下忙坏了御医们，也吓坏了魏忠贤一伙。朱由校的饭原来是魏忠贤、客氏、王体乾、李永贞四家轮流操办的，不吃尚膳监的饭。四家为讨朱由校的高兴，饭菜一家比一家精美，尤其是客氏所做的御膳更是精美绝伦，朱由校特别爱吃，称做“老太家膳”。朱由校病倒后，四家都在吃上下大功夫，想补一下他虚弱的身体。阉党分子霍维华向朱由校进献了“仙方灵露饮”。其法用银锅蒸馏五谷，取其精华制为饮料，甘洌异常。朱由校喝后觉得很好，但喝了几天也就没有兴趣了。待到七月间，朱由校的病情明显恶化。客、魏二人不免心中焦愁，他们依靠朱由校这个大靠山，原认为一世尊荣是不成问题的，而今年轻的君王眼看要命归天府，怎不使他们惶惶不可终日。这时候，京师传出了魏忠贤欲谋篡位的谣言，一传十，十传百，满城风雨。人们心中惴惴不安，皇后张氏更是焦虑。
张皇后是河南生员张国纪之女。天启元年(公元1621年)四月二十七日选为皇后，与朱由校完婚。张氏风姿绰约，美色天成。成婚之初她与朱由校感情还算好。然而，他们二人的性格悬殊太大，时间久了产生摩擦。朱由校好动爱玩，张氏喜静厌游；朱由校不谙事理、不明大义，不懂得自己的职责，一副纨绔子弟的性格，张氏通达事理、深明大义，对国事家事都有一定的看法。这样水火不容的性格凑合在一起，难免要造成双方感情的破裂。
张氏平时喜欢静静地在房中干些杂活，或者看看书、写写字。朱由校去玩时总是来叫她，她多是托病不去。实在推不掉就去一会儿，很快就回来，脸上也无高兴之色。时间久了，朱由校也厌烦了，不再叫她。显然，他不乐意与这个不会玩的妻子在一块儿活受罪。
张皇后看到客氏、魏忠贤横行霸道乱国乱政，心中十分气愤。
但她给朱由校说朱由校根本不听。有一次，张氏在读《史记》，朱由校玩得满脸是汗跑进来了，问张氏读的是什么。张氏说《赵高传》。“赵高？谁是赵高？”朱由校问。“大奸似忠，毒如蛇蝎，指鹿为马，颠倒黑白，坏秦朝锦绣天下的小人！”张氏气愤地说。朱由校才不管他赵高是何方神圣呢，他似懂非懂地朝张氏一笑，又玩他的去了。
客氏最担心张氏控制朱由校，所以时时处处对张氏提防和限制。客氏在宫内大摆威风，以朱由校的母亲自居，根本不把嫔妃放在眼里，对张皇后也是如此。客氏对朱由校既像母亲对于儿子，又像少妇对于情人，一种与生俱来的嫉妒心使她不能容忍任何女人占据朱由校的心。对客氏的横暴，张氏非常反感，她曾当面斥责过客氏，因此，客氏、魏忠贤与张后结下冤仇，必欲铲除而后快。天启三年(公元1623年)，张皇后怀了孕，客氏将张皇后宫中下人一律换成她的心腹，在侍候张氏时粗手粗脚。终于有一天，一个宫女给张氏捶背用劲过猛造成张氏流产。朱由校的其他妃子也有生育。范贵妃生悼怀太子慈焴，容妃任氏生献怀太子慈炅，皆殇。朱由校嫔妃如云，但他不好色，晚上一般看戏看到很晚，倒头便睡，一觉到天亮。客氏又故意限制他与嫔妃接触，故此外再无生育。朱由校一心在玩上，对有没有儿子并不在意，而张氏对朱由校子嗣问题却是很焦急。
朱由校的重病和外间的传言使张皇后忧心忡忡，她最担心的是皇位的嗣继问题。她首先想到的是朱由校同父异母的弟弟信王朱由检。朱由校无子，信王又是他唯一的弟弟，遵照“兄终弟及”的原则，信王是皇位当然的继承人。信王当时已17岁，与朱由校即位时的年龄差不多大。信王沉毅冷静、通达情理、深明大义，素有贤名，张后早有耳闻，因此，她看中了朱由检。张皇后虽然被朱由校冷落，但中宫名号尚在，万一朱由校突然死去，未留下遗嘱，她可以用中宫的名义发布关于继承人的谕旨。但张皇后还是希望在朱由校活着时就把此事确定下来。
自从生病之后，长时间辗转于床笫，朱由校有了反思自己一生的时间。大概出于良知的发现，自天启七年，朱由校的性格发生了某些细微的变化。他开始注意他周围的人，对张后的态度也渐渐转变了，张氏因此可以经常陪伴在他的床边。就在八月初，张氏对朱由校提起了信王，说信王可以托付大事。朱由校表示同意。到八月八九日间，朱由校病情加重。魏忠贤等人时刻守在宫殿内外以防不测。张后劝朱由校召见信王一次，由于客、魏防范太严未成。十一日，魏忠贤休沐。张后借这个机会，传旨召进了信王。
信王来到乾清宫，见到了他的哥哥。看到朱由校全身浮肿、气息奄奄，十分难过。朱由校强打起精神说：“我弟将来要成为尧舜一样的君主，你要好好照顾你的嫂子。”又说：“魏忠贤、王体乾皆是忠臣，可以信任，可以大用。”信王只是伏地叩头，不敢回声。召见结束后，张皇后叮嘱他多加保重，随时注意事态变化。朱由校昏昏庸庸过了20余年，只有召见信王确定继位人是他做的唯一明白事。但至死他对客氏、魏忠贤的眷恋丝毫未变。天启七年(公元1627年)八月二十二日下午申时，统治天下七年，将大明元气戕毁殆尽的熹宗朱由校撒手离开了尘世，时年23岁。而失去靠山的魏忠贤，在去往凤阳皇陵担任烧香太监的途中，听到崇祯皇帝下旨处死自己时上吊自杀。