在此之前，正如裴矩所说，与西域各国的贸易多被西突厥与吐谷浑所把持，由于裴矩的经营，越来越多的西域商人直接与隋朝贸易，使吐谷浑失去了很多利益，这对吐谷浑来说是很难容忍的。当时，张掖已经成为西域与隋朝进行贸易的中心，为破坏西域与隋朝的直接贸易，吐谷浑联合党项羌多次对张掖进行骚扰、抢劫，都被张掖太守阴世师所击退。后来吐谷浑还组织过一次对张掖的大规模入侵，被长孙炽率五千精锐骑兵打败，一直追击到青海。在这种情况之下，隋炀帝认识到，若想经营西域，彻底打通丝绸之路，必须先消灭吐谷浑。
大业四年（608年），铁勒向隋朝请降，隋炀帝派裴矩对铁勒进行安抚，并游说铁勒，让其出兵进攻吐谷浑，铁勒答应了隋朝的要求，出兵击败吐谷浑。吐谷浑可汗伏允不知铁勒是受隋朝唆使，向东退入西平郡（今青海乐都）境内，并遣使向隋朝求救。隋炀帝派观王杨雄率兵出浇河（今青海贵德），许国公宇文述率军出西平，名为救援，实欲袭击。伏允见隋兵来势很凶，知其不怀善意，掉头又向西逃遁，宇文述率兵追击，攻占曼头（今青海共和西）、赤水（今青海兴海东）两城，吐谷浑死亡三千余人，王公以下官员被俘二百人，伏允向南逃往雪山（今青海阿尼玛卿山）。
但是，隋军班师后，伏允又返回故地。这样，为彻底解决吐谷浑问题，并慑服西域诸国，隋炀帝决定亲自西巡。
为保证对吐谷浑战争的胜利，隋炀帝计划与西突厥一起行动，先派司朝谒者崔君肃出使西突厥，对处罗可汗说：“吐谷浑不向隋朝朝贡，可汗若出兵击之，天子一定非常高兴，隋兵与可汗兵内外夹击，一定能打败吐谷浑。”临西巡前，隋炀帝又派侍御史韦节去与处罗可汗相约，双方兵马在大斗拔谷（今甘肃民乐南）会师共攻吐谷浑。虽然处罗可汗最后因国人反对未能如约出兵，此举对孤立吐谷浑还是起了作用。
大业五年（609年）三月二日，隋炀帝离开京师长安（今陕西西安），开始西巡。四月三日，在陇西（今甘肃陇西南）举行大规模围猎。六日，高昌、伊吾等国听说炀帝西巡，都派遣使者前来朝见。由于隋炀帝在行前并未发布针对吐谷浑的西巡诏书，所以吐谷浑也派出了朝见使者。二十七日，从临津关（今青海循化东）渡过黄河，到达西平，在这里陈兵讲武，做进攻吐谷浑的军事部署。五月九日，在拔延山（今青海化隆西北）又一次举行大规模围猎，长达二百里，以使将士熟悉作战环境。十四日（庚辰），大军进入长宁谷（今青海西宁北川）。
十六日，翻越星岭（今青海西宁北）。二十日，抵达浩门川（今青海大通河），因桥未及时修成，隋炀帝将都水使者黄亘及九名督役者斩首。几天以后，桥才修成，继续前行。
这时，吐谷浑可汗伏允率众聚守覆袁川（今青海俄博河），隋炀帝命令内史元寿南屯金山（今青海西宁西），东西连营三百余里；兵部尚书段文振北屯雪山（今祁连山东端冷龙岭），连营三百余里；太仆卿杨义臣东屯琵琶峡（今青海门源西），连营八十里；将军张寿西屯泥岭（今青海大通山），对吐谷浑实施四面合围。伏允率数十轻骑逃出合围，遣其名王诈称伏允据守车我真山（今青海俄博河南）。五月二十六日，隋炀帝派右屯卫大将军张定和率兵进攻车我真山。张定和轻敌，不穿铠甲，挺身登山挑战，被吐谷浑伏兵射杀，副将柳武建率军猛攻，杀敌数百人。二十八日，吐谷浑仙头王被迫率男女十余万人投降。
六月二日，隋炀帝遣左光禄大夫梁默、右翊卫将军李琼等追击伏允，被伏允所败，二人皆力战而死。这时，左武卫将军周法尚率军从松州（今四川松潘）道北上，一路追捕吐谷浑亡散士兵，一直到达青海；卫尉卿刘权出伊吾（今新疆哈密）道出击吐谷浑也到达青海，俘虏一千余人，又乘胜追击，直至伏俟城。伏允无立足之地，率数千骑兵向南投奔党项去了。对吐谷浑的战争以大获全胜而告结束。
六月十一日，隋炀帝到达张掖。十七日（壬子），隋炀帝至燕支山（今甘肃山丹南），高昌王麴伯雅、伊吾吐屯设及西域二十七国使者都来朝见。隋炀帝命焚香奏乐，歌舞欢腾，以示隆重。又命武威（今甘肃武威）、张掖的男女穿着鲜艳的服装在四周观看，车辆、马匹将道路都阻塞了，周围数十里都是人山人海，以此向西域诸国表现隋朝的强盛。伊吾吐屯设等向隋朝献上西域数千里之地，隋炀帝大为高兴。十八日，隋炀帝下令在吐谷浑故地设置西海（治伏俟城）、河源（治赤水城）、鄯善（今新疆若羌）、且末（今新疆且末）四个郡，发配天下罪犯为戍卒以守卫四郡，又命令刘权率兵驻守在河源郡的积石镇（今青海兴海一带），广开屯田，防备伏允再卷土重来，扞卫通往西域的丝绸之路的畅通。
二十一日，隋炀帝又在观风行殿设宴款待高昌王麴伯雅、伊吾吐屯设及西域诸国使者，命乐工伎人演奏九部乐，表演鱼龙戏，极欢而罢。
七八月间，隋炀帝踏上归途，经过大斗拔谷的时候，天气骤然变化，遭大风雪侵袭，一时天昏地暗。此谷纵深几十公里，山路险峻，只能鱼贯而行，当晚未能走出谷口，文武百官、后宫嫔妃、公主等都相互走失，与士兵混杂在一起，宿营在谷中，士兵有一半以上被冻死，马、驴则损失十分之八九。九月十九日，隋炀帝返回长安，结束了西巡。
名家回眸
钱穆曾这样评价隋炀帝西巡：隋炀帝西巡虽然明显的带有好大喜功的色彩，表现了他的民族征服及领土扩张的欲望，但此举的结果使青海大部分地区首次置于中原王朝管理之下，并扫清了中国与西域进行经济文化交流的障碍，具有很重要的意义。大业末年，天下大乱，隋朝失去了对西海等四郡的控制，伏允悉复故地。隋亡以后，吐谷浑的侵扰又成为唐初的主要边患。
三征高丽，不了了之
高丽自号高句丽，建国于西汉时期，公元五世纪建都平壤（今朝鲜平壤），开始向大陆方向扩张，是朝鲜半岛上最强大的国家。北周武帝时封其国王高汤为辽东王。隋朝建立后，高汤派使者入朝，隋文帝改封高汤为高丽王，自此以后，经常派出使者入隋朝贡。
开皇九年（589年），隋朝灭陈，震惊高丽，高汤练兵积粮，做抵御隋朝进攻的准备。于是两国关系开始趋于紧张，入隋朝贡的使者也就变得稀疏了。
开皇末年，隋朝社会进入全盛时期，隋文帝开始把目光转向外部，对高丽采取的敌视隋朝的态度变得不能容忍，朝野上下也出现了一片讨伐辽东的舆论。在这种情况下，开皇十七年（597年），隋文帝赐给高汤一封玺书，对他未尽藩臣之节予以责备，并威胁他说：“高丽虽然地狭人少，但普天之下都是我的臣民。
我要将你的王位废黜，再派出使者安抚百姓，并另立贤明之人。如果你能洗心革面，改弦更张，仍然是我的良臣，保有王位。帝王立法行事，以仁、信二字为先，有善必赏，有恶必罚，你若无罪，我自然不会出兵讨伐的。过去陈叔宝盘踞江南，经常对我的边境进行抄掠，我用了十年的时间对他进行劝诫，可他自以为有长江之险，就是不听，不得已我命将出师，来往不过旬月之间，兵骑不过数千之众，就将他灭亡。你可以想一想，辽水比长江，是宽还是窄？高丽比陈国，人口是多还是少？如果我想灭亡高丽，费不了多大劲，只派一位将军就行了。但我还是给你一个自新的机会，你要好自为之。”高汤接书后非常害怕，正准备上表谢罪，恰巧因病而死。其子高元继位，隋文帝派使者命高元袭爵辽东郡公，高元上表谢恩，并请求封王，于是隋文帝又册封高元为高丽王。
开皇十八年（598年）二月，高元率兵与靺鞨之众一万余人侵犯辽水以西，被营州总管韦冲击退。隋文帝接到报告大怒，下令以汉王杨谅与上柱国王世积并为行军元帅，率水陆三十万大军讨伐高丽，以尚书左仆射记高颎为汉王长史，辅助杨谅，以豳州刺史周罗睺为水军总管。六月，杨谅率兵出临渝关（今河北抚宁东）。由于粮草运输跟不上，导致六军乏食，再加上天气连降大雨，军中疾病流行，及至辽水时，隋军已非常狼狈。高元见隋军已至辽水，非常恐慌，赶紧遣使谢罪，上表自称“辽东粪土臣元”云云。于是隋文帝借此罢兵，隋军未战而回。
此后，高元每年遣使朝贡。
大业三年（607年），隋炀帝北巡至突厥，适逢高丽使者出使突厥，突厥启民可汗不敢隐瞒，引高丽使者见隋炀帝。黄门侍郎裴矩对隋炀帝说：“高丽之地，本是周代箕子的封地，汉朝分为三个郡，晋朝在那里也设置郡县，后来才脱离中原，别为外国。因此，先帝早就想将其征服，无奈杨谅无能，师出无功。陛下登基以来，天下大同，难道还能容忍这块原本属于中国的土地，仍为蛮夷之乡吗？今日其使者朝于突厥，亲眼看见启民举国降附，必然惧怕，可因其恐惧，迫使他入朝。”于是隋炀帝命吏部尚书牛弘向高丽使者宣旨说：“我因为启民诚心奉国，所以亲自来到他的大帐。你回去对高元说，让他亲自来朝见我，如不来朝，我就率启民及其兵马到辽水以东巡历。”可是高元不予理睬，隋炀帝遂生讨伐之意，开始为征辽作准备。
隋炀帝接受杨谅征辽因粮草运输跟不上导致失败的教训，先征发河北地区一百多万民众开挖南起黄河、北至涿郡（今北京）的永济渠；又在黄河以北地区增置军府，将所有男丁都纳入军府，作为征辽的预备兵源；下令河南、淮南、江南等地造戎车五万辆，在东莱（今山东莱州市）海口建造战船三百艘；由于不断地北巡、西征，战马损耗很多，隋炀帝又令天下富人根据财产多少出钱买战马，补足原数，使战马总数达到十万；还下令所有兵器必须崭新、精良，隋炀帝亲自检阅，如发现谁的兵器破旧，不堪使用，立即斩首。在上述准备工作完成之后，隋炀帝便连续三次发动了对高丽的大规模进攻。
大业七年（611年）二月，隋炀帝从江都（今江苏扬州）出发前往涿郡，并发布讨伐高丽的诏书。四月，隋炀帝到达建在涿郡的临朔宫，并征召天下兵马，无论远近全部至涿郡会集，于是在所有通往涿郡的道路与河流上都挤满了开赴前线的士兵与运送粮草器械的民工，昼夜不绝。二十四军总计一百多万人，号称两百万，在隋炀帝亲自指挥下从涿郡分道出发。三日，第一军从涿郡出发，以下各军相次进发，每军相距四十里，用了四十天时间，二十四军才全部发毕。各军连营渐进，鼓角相闻，旌旗绵延九百六十里。隋炀帝的御营押后，十二卫、三台、五省、九寺，分隶内、外、前、后、左、右六军，也是相次出发，绵延八十里。
此外，另有随军民夫两百多万。自古以来，属此次出师规模最为盛大。
三月十四日，隋炀帝到达辽水，这时，众军都已会于辽水西岸，被高丽兵所阻，隋军不得前进。隋炀帝命令工部尚书宇文恺在岸上建造浮桥，桥成后推向东岸，隋兵沿桥前进。可是浮桥长度不够，距岸边还有一丈多远，高丽兵在东岸严阵以待，隋兵奋勇跳入水中交战，高丽兵居高临下，隋兵死伤甚众。左屯卫大将军麦铁杖身先士卒，与虎贲郎将钱士雄、孟叉等皆战死，隋军被迫后退，亦将浮桥撤回西岸。又命令少府监何稠接桥，桥成后，隋军顺利渡辽，在辽水东岸与高丽兵大战，高丽军战败，死亡一万多人。隋军乘胜前进，包围辽东各城。
在隋军强攻之下，高丽辽东城（今辽宁辽阳）守军坚守不住，声言愿降，诸将马上停止进攻，急忙派人向隋炀帝报告，等报到隋炀帝那里，高丽军已完善了守备，继续抵抗。高丽再三以此伎俩对付隋军，隋炀帝仍不知醒悟。六月十一日，隋炀帝亲自来到辽东城下督战，把诸将召集到一起责备说：“在东都的时候，你们谁都不愿意让我来，是不是害怕我亲眼见到你们的失败？我今天到这儿来，就是要看看你们的所作所为，像你们一个个这样不肯尽力，贪生怕死，以为我不能杀你们吗！”诸将皆恐惧失色。然高丽诸城仍久攻不下。
来护儿率水军越海进入坝水（今朝鲜大同江），在距平壤六十里处大败高丽兵。来护儿想乘胜进攻平壤，副将周法尚建议等陆军到达后同时发起进攻，来护儿不听，挑选精兵四万，直逼平壤城下。高丽在城内寺院中暗设伏兵，然后派兵出城与来护儿交战，佯装失败，将隋军引入城内。隋军入城后，大肆抢掠，乱成一片，伏兵乘机而发，来护儿大败。高丽乘胜追至隋军停船之所，多亏周法尚严阵以待，才将高丽军击退。进攻平壤的四万精兵只有数千人生还。于是来护儿退至海边，等待陆军消息。
隋炀帝见攻辽东诸城受挫，就派出左翊卫大将军宇文述、右翊卫大将军于仲文等九路大军进趋平壤，会集于鸭绿水西。宇文述等军自泸河（今辽宁锦州）、怀远（今辽宁辽中附近）二镇出发时，每名士兵配给百日粮，加上武器、衣被、宿营野炊用具等，每人所负重量在三石以上，士兵均不胜负荷。宇文述等下令军中：“士卒有遗弃米粟者斩！”而士兵虽不敢将米粟公开丢弃，却都在晚间把粮食偷偷埋在宿营的帐篷之下，军将毫无察觉。及至鸭绿水时，诸军米粟都已食弃殆尽。诸将议欲班师，但无隋炀帝的命令，不敢擅还。正在犹豫之际，高丽王派大臣乙支文德渡过鸭绿水向隋军诈降，实际是借机观隋军虚实。出师前，于仲文与宇文述二人曾得隋炀帝密旨：一定要擒获高元及乙支文德，所以于仲文准备扣押文德。尚书右丞刘士龙为慰抚使，他认为若扣押文德，高丽将拒降，因此极力阻止仲文，于是放文德还平壤。既而仲文后悔，派人对文德说，请他暂回，还有其他事情商议。文德置之不理，渡鸭绿水而去。于仲文选轻骑渡水追文德，文德边战边退，并派人送给于仲文一首诗：“神策究天文，妙算究地理，战胜功既高，知足愿云止。”追兵因人少，不敢深入，退回鸭绿水西。
进攻平壤的九路大军渡过辽水时是三十万五千人，自萨水战败，一路溃退，还至辽东城时只剩下两千七百人了，各种器械丢失殆尽。隋炀帝大怒，将宇文述等人关押起来。七月二十五日，隋炀帝被迫班师。此行的战果，仅攻占了高丽在辽水以西的前哨阵地武厉逻，设置辽东郡及通定镇（今辽宁新民西北）而已，一征高丽以大败结束。
八月，隋炀帝下令将黎阳仓、洛阳仓、洛口仓、太原仓（今河南三门峡西南）的粮食运往望海顿（今辽宁锦县东南），为下一次进攻高丽作准备，命民部尚书樊子盖留守涿郡，自己回到东都。十一月，将放走乙支文德的刘士龙斩首，九军诸将皆将败阵的责任推给于仲文，于是把诸将释放，独关押于仲文。仲文因惭愧忧虑，发病而死。