1937年7月7日，全面抗战拉开序幕。国共第二次合作，朱德任八路军总指挥。指挥部队积极配合正面战场的作战，取得平型关大捷。
1937年7月7日，抗日战争爆发。第二天，中国共产党通电全国，疾呼停止内战，实行全民族抗战。14日，毛泽东、朱德电令红军各部：限10天内完成各项抗日准备工作，听候出动命令。
18日，朱德离开延安，前往驻陕西省径阳县云阳镇的红军前敌总指挥部，改编红军，准备开赴抗日前线。
7月底，北平、天津相继沦陷，华北战局严重，上海危急。8月9日，朱德等飞抵南京，与国民党共商大计。11日，朱德在国民政府军政部座谈会上阐述对日抗战的战略战术问题。由于蒋介石急欲让红军开赴抗日前线，特别是八·一三事变，迫使蒋介石下了自卫抗战的决心，谈判取得较大进展，双方在红军改编等问题上达成协议。
8月22日，南京国民政府军事委员会发布命令，将红军改编为国民革命军第八路军，任命朱换装后的八路军总指挥朱德(中)和副总指挥彭德怀(右一)在一起。德、彭德怀为正、副总指挥。同日，在洛川举行中共中央政治局扩大会议，会议决定改组中共中央军委，由毛泽东任军委书记，朱德、周恩来任副书记。
8月25日，中共中央军委宣布红军改名为国民革命军第八路军，朱德、彭德怀为正副总指挥，叶剑英、左权为正、副参谋长，任弼时、邓小平为政治部正、副主任。下辖三个师：第一一五师，林彪、聂荣臻为正副师长；第一二○师，贺龙、萧克为正、副师长；第一二九师，刘伯承、徐向前为正、副师长。为保证中国共产党对八路军的领导，决定设立中共中央军委前方分会（后称华北军分会），朱德为书记，彭德怀为副书记。
这时，由原红一方面军改编的八路军一一五师，已于陕西三原誓师出发，作为抗日先遣队，奔赴晋东北抗日前线。
9月6日，在云阳镇大操场举行八路军总部出师抗日誓师大会。当天，朱德率领八路军总部从云阳出发。16日东渡黄河，进入山西。途中接到南京国民政府关于第八路军改称第十八集团军，辖于阎锡山第二战区的命令。9月21日晨，朱德到达山西省会太原，会同先期到达的周恩来会见阎锡山。阎同意八路军进行独立自主的山地游击战，朱德也同意在有利条件下配合友军进行运动战，抵抗向山西进攻的日军。
23日，朱德得知由平绥线南下的日军正向平型关发起猛烈进攻。他和彭德怀立刻电令驻于平型关东南冉庄附近的-一五师“即向平型关、灵丘间出动，机动侧击向平型关进攻之敌，但须控制一部于灵丘以南，保障自己的右侧”，并将这一作战部署分别电告毛泽东和蒋介石、阎锡山。
25日，一一五师主力在通往平型关的公路两侧高地设下埋伏。拂晓前，向进入伏击圈内的日军板垣师团第二十一旅团一部发起猛烈进攻，激战一天，歼敌千余人，毁敌汽车百余辆，缴获大批辎重和武器。平型关战斗是八路军出师后同日军打的第一仗，也是卢沟桥事变以来中国军队主动寻歼敌人而取得的第一个大捷。它打破了日本不可战胜的神话，振奋了全国，震惊了世界，提高了共产党和八路军的威望。
10月，忻口会战开始，这是华北战场作战规模最大的一次会战，中国军队以8万兵力迎战5万日军。第二战区前敌总指挥、第十四集团军总司令卫立煌部负责正面守卫，朱德担任第二战区右翼军指挥，统领位于日军侧后方的中国军队，有力地配合了正面战场的作战。他指挥八路军不断袭击、骚扰日军的后方和运输线，使日军的弹药、汽油运不上去，大炮没炮弹，坦克开不动，食品运不上去。忻口战役历时21天，沉重打击了长驱直入、狂傲不可一世的日军。
日军在忻口受阻的同时，以一部沿正太路向晋东进攻，娘子关告急，朱德急令山西的一二九师和-一五师一部星夜驰援。但是，在八路军赶到之前娘子关失陷，国民党一些部队被日军分割包围，八路军奋力救援，使几支友军得以突围脱险。
娘子关失守后，忻口守军也退至太原。山西战场南移，朱德留下聂荣臻率3000余人在五台山坚持敌后游击战，他亲率八路军总部离开五台山区，越过正太路南移，在阻击、袭扰日军的同时，实施从五台山地区向晋东南和吕梁山区的战略转移。
11月8日太原失陷，华北抗战由以正规战争为主转入以游击战争为主的新阶段，八路军成为华北敌后抗战的主体。11日，朱德在和顺县石拐镇召开八路军领导干部会议，决定一一五师除聂荣臻率领一部创建晋察冀根据地外，主力转移到汾河流域和晋南，并留一部配合一二九师在晋东南创建根据地，一二○师仍在晋西北同蒲路北段活动。八路军总部提出“坚持华北抗战”、“坚持山西抗战”、“八路军誓与山西人民共存亡”、“创造抗日根据地”、“变敌人后方为前线”等口号，重振了华北人民在国民党军队纷纷后撤的情况下抗战到底的信心。
1938年1月中旬，朱德去河南洛阳出席蒋介石召开的第一、第二战区将领会议。会上提出“反攻太原”，第二战区为此编组了西路军、南路军和东路军。东路军以朱德、彭德怀为正、副总指挥，辖八路军（欠第一二○师）和滞留在敌后或与敌接近的国民党几个军、师，以及山西青年抗敌决死队第一、三纵队等，坚持在晋东南和敌后抗战。
2月20日，朱德率八路军总部从洪洞县马牧村出发，向太行前线挺进。这时，晋南战局骤然加剧。日军获悉中国军队打算“反攻太原”，决定先发制人，发兵两路向晋西南进攻，北路从同蒲路南下直逼临汾，东路沿临（汾）屯（留）公路向西进犯。朱德由西向东，正同东路日军迎面而进。朱德到达安泽县时，日军已占领了屯留、长子。为给临汾几十万军民安全转移争取时间，朱德率领随总部行动的200名警卫通讯战士和为数不多的安泽县自卫队与敌周旋，迟滞日军1个旅团达3天之久。
3月，朱德、彭德怀等正确分析敌人兵力与战场形势，认为友军未渡黄河前，把八路军主力西调不利于统一战线，仍拟希望去太行前线指挥作战。经中央同意后，3月10日，朱德率总部向太行山进发，几天后到达沁县小东岭。
3月下旬，朱德在小东岭主持召开东路军将领会议。朱德在会上分析敌我形势，介绍八路军坚持敌后抗战的战略战术，鼓励国民党军队将领为抗日作贡献。朱德还邀请会议参加者实地参观一二九师在响堂铺利用有利地形打的一次伏击战，突袭日军两个汽车中队，两小时结束战斗，焚毁敌全部汽车，毙敌官兵170多人，缴获迫击炮4门，各种枪支数百。这次观战，使友军将领对游击战的威力有了认识，增强了抗战信心。
从这时起，到1940年5月朱德回延安以前，在两年多时间里，八路军总部一直移动在太行山区的武乡和沁县之间，这里成了华北敌后抗战的指挥中心。
1938年4月初，日军为解除对其后方的威胁，调集3万多兵力，分九路向以太行山为依托的晋东南抗日根据发地起围攻，企图拔掉设在这里的东路军及八路军总部。朱德早已根据日军动向料到日军的这次进攻，制订了“以一部分兵力牵制日军其他各路，集中主力相机击破其一路的作战方针”。4月16日，一二九师主力奉命将奔波于榆社、武乡之间的日军一个联队包围于长乐村，一举歼敌2200余人，迫使其他各路日军惊慌退却。八路军又乘胜追击，到4月下旬，完全粉碎了日军的九路围攻，先后共歼敌4000余人。
粉碎日军九路围攻，巩固和发展了以太行山为依托的晋冀豫抗日根据地。很快又形成了晋冀鲁豫根据地，创建了冀热察根据地和大青山根据地，控制了同蒲、正太、平汉、津浦、德石、陇海等铁路线和华北各战略要点。此时，八路军已由出师时不到3万人发展到13万多人。