1938年7月，朱德返回延安出席党的六届六中全会。途中，他在山西垣曲拜会第二战区副司令长官卫立煌，单独长谈了两整天。事后，卫立煌曾说朱德“对我很好，真心愿意我们抗日有成绩。这个人的气量大、诚恳、是个忠厚长者”。朱德还在洛阳拜会了第一战区司令长官程潜，在西安拜访了陕西省政府主席蒋鼎文，又从洛川转道晋西古贤村会晤了第二战区司令长官阎锡山。通过访谈介绍了八路军抗战情况，协调了与友军部队的对敌作战等问题。
在9月召开的中共六届六中全会上，朱德用一天半时间作了关于军事问题的报告，总结八路军一年来在华北广泛开展游击战争、开辟抗日根据地的经验教训，分析抗日战争进到现阶段的政治、军事形势和敌我战略战术的变化，提出八路军今后的任务等。
其间，广州失陷。不久，武汉失守。日军攻占广州、武汉之后，调整了侵华策略，暂时停止正面战场的进攻，用主要力量来巩固它的占领区；由对国民党军事打击为主，变为政治诱降为主。蒋介石受到的日军压力减轻，又看到八路军、新四军在抗战中力量发展迅速，共产党的影响也愈来愈大，甚为忧虑，其抗战态度也发生变化，由积极抗日变为消极抗日，由联共抗日变为限共抗日。朱德、彭德怀致电八路军指挥员对国民党军的进攻、制造磨擦，“在防御斗争原则”下，作必要的军事斗争。
1938年到1940年，朱德率部以太行山为依托，既担当起抗日的重任，又与国民党顽固派进行了有理、有利、有节的斗争。1940年后，返回延安，协助毛泽东开展工作。
10月底中共六届六中全会结束后，朱德离开延安重返太行前线。这以后，华北局势日趋复杂，斗争愈加艰苦。一方面，日本侵略军对各抗日根据地的扫荡接连不断，用兵增多，还采取“以华制华”策略，利用汉奸、伪军，并设法离间友军和八路军的关系；另一方面，国民党顽固派不断制造磨擦，特别是在1939年1月国民党五届五中全会确定“溶共”、“防共、”限共”、“反共”的方针后，顽固派更加紧锣密鼓地向各抗日根据地挑衅和进攻。朱德一面领导八路军把主要力量用于打击日军的扫荡，进一步向敌后发展，一面领导八路军同国民党顽固派进行有理、有利、有节的斗争。
1938年至1939年间，朱德先后兼任过第二战区东路军总指挥和第二战区副司令长官，曾指挥部分国民党军与八路军一起对日作战。图为朱德与第一战区司令长官卫立煌(右)等的合影。1939年7月，日军对晋东南发起第二次九路围攻。朱德总结抗战两年来的作战经验，以争取主动、就利避害、机动作战的原则，对各根据地的反“围剿”、反“扫荡”起了重要指导作用。当八路军同日军进行艰巨斗争的时候，国民党顽固派在背后加紧制造磨擦。张荫梧在8月初和8月中两次派兵袭击残害八路军工作团，朱德决定严惩张荫梧部。8月下旬，刘伯承指挥部队将张荫梧部一举全歼，只有张只身逃脱。
1939年冬到1940年春，国民党顽固派掀起第一次反共高潮，武装进攻根据地。阎锡山以大批军队围攻驻守晋西南、晋东南、晋西北的山西青年抗敌决死队和八路军的后方机关。朱德、彭德怀指挥部队进行自卫反击，给阎锡山部以沉重打击，然后，从抗日大局出发同阎达成停止武装冲突、划区抗敌的协议，巩固了晋西北和晋东南根据地。
八路军总部所在的太行山区是国民党顽固派制造磨擦的重点。朱德率领部队坚决自卫，大部歼灭顽军石友三部，又全歼朱怀冰两个师、侯如墉1个旅、张荫梧1个纵队共1万多人。获胜后，朱德立即命令反击部队，停止追击，故意网开一面，放走被包围的朱怀冰、鹿钟麟等，以便于同国民党方面谈判，保持统一战线，共同抗日。国民党顽固派遭到沉重打击后，不得不停止第一次反共高潮。
1940年，奉中共中央命令，朱德去河南洛阳会见第一战区司令长官卫立煌。
在洛阳，朱德向卫立煌表明共产党、八路军同友军长期合作抗日的真诚愿望，就双方在一些地区的防区划分达成协议。然后，于5月中旬抵达西安会晤陕西省政府主席蒋鼎文、第三十四集团军总司令胡宗南等。
1940年5月26日，朱德回到延安。他从此被留在延安，协助毛泽东指挥全国各抗日根据地的斗争。他是党的军委副主席，兼八路军总司令，还兼任了许多其他职务，凡是需要由中共领袖人物出面的活动，常常都由朱德担负，这就减轻了毛泽东的工作负担，使他能集中精力来研究重大的政策问题和理论问题。
朱德回延安后，根据中共中央指示，和在前方的彭德怀一起指挥了着名的百团大战。百团大战从1940年8月下旬发起，经过两个阶段，到12月初结束，共进行大小战斗1824次，毙伤日、伪军25万余人，俘日伪军1.8万余人，破坏敌铁路940多公里，公路3000多公里，摧毁敌近300个据点和大量敌堡，有力地打击了日本侵略军的气焰，也以事实驳斥了国民党顽固派散布共产党“游而不击”的谎言，连蒋介石也不得不致电正式承认八路军的战绩。
1940年到1942年，由于日本侵略军的残酷“扫荡”和国民党顽固派的经济封锁，陕甘宁边区和各抗日根据地遭到了严重的物资困难。
为解决这个难题，朱德到边区各地视察农业、工业、商业各方面情况，调查研究财政、交通、运输等问题，提出解决经济困难的一系列方针、政策和办法。这些意见被中共中央和边区中央局采纳，贯彻实施，使边区财政经济状况开始好转。
为了减轻边区人民的负担，朱德倡导边区部队实行“屯田”，亲抓南泥湾开发工作。南泥湾在延安东南约90里，是一大片渺无人烟的荒原，方圆数百里。朱德经实地勘察，决心以三五九旅为骨干，带动边区其他的部队、机关、学校一起前来垦荒。经过一段时间的开垦、耕耘，南泥湾获得好收成，昔日荒芜的南泥湾被誉为“陕北的好江南”，产品不仅满足了军队的需要，还支援地方，促进了边区经济的发展。
回到延安后，朱德协助毛泽东领导全党开展整风运动。1941年9月，为准备全党整风，中共中央决定成立中央学习研究组，组织在延安的高级干部学习马列主义理论，总结党的历史经验，朱德为军事高级干部学习组组长。不久，整风运动在全党范围内开展起来。
朱德在整风运动中坚持理论联系实际的原则，回顾历史，总结经验，对曾给革命造成危害的主观主义、宗派主义和党八股进行了严肃的揭露和批判。他在各种场合、各种会议上多次讲话，引导和启发广大党员干部在整风学习中提高认识，分清路线是非，端正对马克思主义的态度。
整风运动中审查干部的工作曾出现了“抢救失足者”的扩大化问题，延安一些单位出现乱揪斗、乱打人的现象。朱德在他领导的军委系统审干中，顶住这股极“左”的做法，强调要严格掌握党的政策，不错批错斗一个好人，对人的处理要慎重，要严肃，认真稳重，不能乱来。他亲自派人了解受到怀疑的同志的情况，亲自找有思想顾虑的同志谈心，勉励他们打消顾虑、放下包袱，实事求是地总结历史。由于他的掌握，军委系统的审干工作没有受到大的干扰。
朱德在延安时期接待过许多来访的外交官、外国记者和国际友人，代表中国共产党和党领导的抗日武装力量发表过许多重要谈话。他给这些来访者留下了极为深刻的印象，树立了共产党领导人的崇高形象。
1945年4月23日，中国共产党第七次全国代表大会在延安开幕，朱德作了《论解放区战场》的军事报告。他在报告中总结了中国共产党领导武装斗争，特别是抗日战争的经验，阐述了解放区战场创造、发展、壮大的历程以及人民战争的战略战术，指出解放区军队今后的中心任务是，准备“实行从抗日游击战争到抗日正规战争的战略转变。”“我们全军干部必须善于在思想上、工作上准备实行这种转变，以迎接抗日大反攻的战斗。”
朱德在七大当选为中共中央政治局委员，中央书记处书记，成为中国共产党第一代领导核心成员之一，担负起将中国人民解放事业引导到最后胜利的历史重任。