毛泽东在辽沈战役一结束，就开始思考如何解决徐州集团，一个更大规模的战役将在以徐州为中心的华东战场展开了。
济南被攻克后，徐州地区国民党刘峙集团进一步加强了陇海路海州、郑州段和津浦路临城、蚌埠段的防御，在以徐州为中心的“一点两线”上布置了80万部队。人民解放军在这一战场上的总兵力则为60多万人，不仅数量上处于劣势，而且装备和机动性也不如对方，双方的力量对比，跟东北战场不同。毛泽东、中央军委和前线指挥员根据华东战场的特点，慎重研究，使最初设想歼敌一部的作战计划，逐步发展为两大野战军主力围歼刘峙集团的决战性质的大规模战役计划。
9月24日，济南战役硝烟还没散尽，粟裕就致电中央，提出“即进行淮海战役”。毛泽东当晚为中央军委起草复电，认为举行淮海战役甚为必要，并指出了三步作战目标。毛泽东的预期目标是夺取两淮、海州，打通山东与苏北的联系，以便下一步向徐州方向作战，还不是作为南线战略决战的淮海战役。
随着战场情况的变化，毛泽东预见淮海战役有可能比预期的计划和规模大得多。10月22日，毛泽东致电华东、中原前线指挥员，“以主力于邱李两兵团大量东援之际，举行徐蚌作战，相机攻取宿县、蚌县，坚决彻底干净全部地破毁津浦路，使敌交通断绝，陷刘峙全军于孤立地位。”这时，淮海战役规模已呈扩大之势。
随着10月下旬郑州、开封相继解放，中原野战军主力已能机动作战。11月2日，辽沈战役结束，毛泽东在这种大好形势下决定歼灭徐州刘峙集团。11月6日，发动淮海战役。
8日，粟裕、谭震林致电中央军委，提出在歼灭黄百韬兵团后，应把敌人滞留在徐州周围逐渐歼灭之。9日，毛泽东复电，提出：“应极力争取在徐州附近歼灭敌人主力，勿使南窜。”至此，淮海战役的作战方针，即毛泽东在11月23日致前线指挥员的电报中提到的“隔断徐蚌，歼灭刘峙主力的总方针”确立了。
为了统一指挥这场大战役，毛泽东、中央军委决定由刘伯承、陈毅、邓小平、粟裕、谭震林组成总前敌委员会，由刘、陈、邓为常委，临机处置一切，邓小平为总前委书记。
11月6日，在受到华北野战军攻击后，黄百韬兵团仓皇西撤。8日，国民党军第三绥靖区副司令官何基沣、张克侠(均为地下党员)率3个半师2.3万人战场起义，使我山东兵团迅速穿过该部防地，直插徐州东北侧，挡住黄百韬兵团的退路。11日，黄百韬兵团被合围于以碾庄圩为中心的狭小地区内。22日，被我全部歼灭。第一阶段作战胜利结束。
在围歼黄百韬兵团的同时，敌军援军也正在赶来，其中以黄维兵团最为精锐也最为快速。毛泽东在和刘、陈、邓、粟磋商后，决定先打孤军冒进的黄维兵团。11月23日，围歼黄维兵团作战开始。25日，中原野战军将黄维兵团合围于双堆集地区，在得到华东野战军一部支援后，到12月15日，全歼黄维兵团，胜利结束第二阶段战斗。
11月30日，杜聿明率部30余万人放弃徐州，向西南逃窜。12月4日，华东野战军将杜聿明集团合围于陈官庄地区。在消灭黄维兵团的第二天，淮海战役进入第三阶段。这时平津战役已开始，为了不使蒋介石迅速决策海运在平津地区的国民党军南下，毛泽东指示留下杜聿明集团，暂时不作最后歼灭。随后，人民解放军就地休整，并加强政治攻势。1949年初，对傅作义集团分割包围完成。1949年1月6日，人民解放军发起总攻，10日，杜聿明集团全部被歼，淮海战役胜利结束。
从1948年11月6日到1949年1月10日，淮海战役历经66天，共歼敌55.5万余人，蒋介石的精锐丧失殆尽。国民党统治中心的南京、上海和武汉已处在人民解放军的直接威胁下。
华东战场鏖战正急的时候，夺取华北最后几个重要点线的平津战役又拉开了战幕。在辽沈、淮海两大战役相继发动后，傅作义集团成为国民党方面惟一可能机动的兵力。但是在这一机动兵力的使用上，蒋介石和傅作义有矛盾，同时又都犹豫不决。一时仍采取暂守平津、控制海口、扩充实力、以观时局变化的决策。
为了消灭傅作义集团，不让他从海路和平绥线逃跑。毛泽东在11月16日就曾致电东北野战军总部，“你们主力早日入关，包围津、沽、唐山，在包围姿态下进行休整，则敌无从海上逃跑。”东北野战军指挥员考虑到辽沈大战刚毕，表示“东北主力提早入关很困难”。18日，毛泽东再次致电林罗刘，断然作出东北野战军主力迅速入关的决定，“望你们立即令各纵队以一二天时间完成出发准备，于二十一日或二十二日，全军或至少八个纵队取捷径以最快速度行进，突然包围唐山、塘沽、天津三处敌人不使逃跑，并争取使中央军不战投降。”
傅作义此时虽已与我方开始接洽起义，但意在“保存实力”，并没下定决心，还有逃跑的可能。毛泽东为了抑留傅作义集团于平津张地区就地歼灭，预先命令华北第三兵团主动撤围归绥，第一兵团缓攻太原，以免刺激傅作义早日逃跑。随后，又令华北二、三兵团协同作战，迅速包围张家口、宣化，诱使傅作义派兵西援，以掩护东北野战军的入关行动，战局的发展与毛泽东的预想是十分吻合的。
11日29日，平津战役打响。按照毛泽东的计划，我华北和东北野战军150万人，在12月25日以前，已将傅作义60万军队包围在平绥、平榆线上，并先后完成了对张家口、新保安、北平、天津、塘沽5个地区的分割，为此后逐次歼灭敌人创造了有利条件。“围而不打”和“隔而不围”的作战方针收到了明显成效。
12月22日和24日，人民解放军先后攻占新保安，解放张家口，将傅系主力基本消灭，切断了西逃的路线。
在东线，毛泽东和中央军委为了彻底断绝蒋傅系南逃之望，采纳了林彪、罗荣桓等前线指挥员的意见，“放弃攻击两沽计划”，全力强攻敌人坚固设防的天津。1949年1月14日，人民解放军对天津发动总攻，15日攻克天津，歼敌13万余人，塘沽之敌则乘船南撤，17日，人民解放军解放塘沽。此时，傅作义集团的北平守军己没有了逃跑的可能，促使他们接受和平解决。
经过我方持续不懈的政治争取，中共北平地下组织和民主人士的积极劝说和促进，特别是在毛泽东发表“八项和平条件”后，傅作义接受了和平解决方式，将北平守军25万人开出城外，听候改编。人民解放军于1月31日进城，北平宣告和平解放。
平津战役历时64天，共歼灭和改编国民党军队52万余人。连同辽沈战役和淮海战役，人民解放军在不到4个半月时间内，歼灭国民党军队154万余人，基本上摧毁了蒋介石赖以维持统治的军事力量。毛泽东为首的中共中央和中央军委擘画的三大战役，以神奇般的力量拽着中国革命的巨轮穿过惊涛骇浪，驶向全国胜利的彼岸。
1948年12月30日，毛泽东发表《将革命进行到底》一文，揭露美帝国主义和国民党反动派策划的以和谈骗局阻挡人民解放军南进的阴谋，宣告人民解放军将向长江以南进军，夺取战争的最后胜利。
3月5日至13日，中共七届二中全会在西柏坡举行，这是在中国革命胜利的前夜召开的一次极其重要的会议。毛泽东在会上作了重要报告，提出了促进革命迅速取得全国胜利和组织这个胜利的各项方针，说明了在全国胜利的局面下，党的工作重心必须由乡村转移到城市；规定了党在全国胜利以后，在政治、经济、外交方面应当采取的基本政策，以及使中国由农业国转变为工业国、由新民主主义社会转变为社会主义社会的总任务和主要途径。这次会议为促进和迎接新民主主义革命取得全国胜利，为保证中国革命由新民主主义社会转变到社会主义社会，作了政治、思想和理论上的准备。报告在论述军事问题时，指出在辽沈、淮海、平津三大战役以后解决国民党军的三种方式：天津方式，即用战争的方式解决敌军；北平方式，即迫使敌军接受和平的方法改编为人民解放军；绥远方式，即有意识地保存一部分国民党军，在一个相当的时间后，再将他们改编为人民解放军。并且指出，人民解放军永远是一个战斗队，又是一个工作队，赋予人民解放军参加新解放区建设的战略任务。
1949年3月23日，毛泽东和中央其他领导同志离开西柏坡，进驻北平。
4月21日，毛泽东以中国人民革命军事委员会主席名义同中国人民解放军总司令朱德联名发出《向全国进军的命令》，号召人民解放军“坚决、彻底、干净、全部地歼灭中国境内一切敢于抵抗的国民党反动派，解放全国人民，保卫中国领土主权的独立和完整”。
根据《向全国进军的命令》，由总前委书记邓小平统一指挥的第二、第三野战军在西起江西湖口、东至江苏江阴的千里长江上，万船齐发，“百万雄师过大江”，国民党长期苦心经营的长江防线顷刻间土崩瓦解。
4月23日，人民解放军乘胜占领国民党的统治中心南京。毛泽东得知此消息后，致电前线指挥员，庄严宣布：“国民党反动统治从此宣告灭亡!”
毛泽东在北平西苑机场检阅中国人民解放军部队。当人民解放军南渡长江时，国民党虽然还有200余万部队，但其精锐主力已被歼灭，剩余部队中只有白崇禧部和西北马步芳、马鸿逵部还有较强的战斗力，并且国民党军中还有不少人不愿意打内战，准备起义，全国大进军的形势已具备。
为了解放全中国，毛泽东同中央军委其他领导人和前线指挥员磋商后决定，第一野战军经营西北，第二、第三野战军担负渡江解放京、沪、杭、苏南、皖南、赣东、浙、闽全省，第四野战军先保障第二、三野战军渡江，尔后再执行江汉战役，8月渡江。
随着形势的胜利发展，5月23日，毛泽东对进军部署作了新的调整：第三野战军应当迅速准备提早入闽。第二野战军应准备在两个月以后，“以主力或全军向西进军，经营川、黔、康”。第四野战军争取早日渡江，“11月或12月可能占领两广”，在占领广西之后，“应以一部经百色入云南”。第一野战军“年底以前可能占领兰州、宁夏、青海，年底或年初准备分兵两路：一路由彭德怀率领位于西北，并于明春开始经营新疆；一路由贺龙率领经营川北，以便与二野协作解决贵州、四川、西康三省”。7月间，他又决定云南归第二野战军经营。对于台湾，毛泽东也准备去苏联购买飞机，待来年夺取台湾。这样，一个“解放全国人民，保卫中国领土主权的独立与完整”的战略规划出台了。
按照这一规划，各路野战军向东南、中南、西南、西北，挥戈猛进，以摧枯拉朽之势，扫荡残敌。鉴于国民党残存的几个主力集团一面相互勾结、负隅顽抗，一面又极力避免与我决战，随时准备逃跑的情况。毛泽东和中央军委确定，我军的战略追击“均取大迂回动作，插至敌后，先完成包围，然后再回打之方针”。避免了追击战中赶着敌人跑的消极战法，使人民解放军在南方各省的诸次战役中，有步骤地大迂回、大穿插、大包抄，有力地保证了战略追击作战的最后胜利。
在此期间，毛泽东还亲自过问并同周恩来一道周密部署了湖南、绥远、新疆的和平解放工作。7月初，在收到国民党湖南省政府主席程潜表示“愿谋湖南局部和平”的《备忘录》后，毛泽东就提出“应极力争取程潜用和平方法解决湖南问题”的方针。他还在7月4日亲笔复电程潜，对他所提诸意见表示“均属可行”，并授权程潜如遇桂系压迫“可权宜处置一切”。这些都促使了程潜、陈明仁在8月4日通电起义，宣告湖南和平解放。
随后，毛泽东授权傅作义亲自去绥远处置部属问题，加快了绥远和平解放的过程。
关于新疆问题，毛泽东在9月约见张治中，希望他敦促新疆军政当局起义。10日，张治中致电陶峙岳、包尔汉，敦促他们起义。25、26日，陶峙岳、包尔汉宣布起义，新疆和平解放。
到了1949年9月底，除西南和两广部分地区外，全国大陆绝大部分地区已获得解放，国民党的各级反动政权已被摧毁，中华人民共和国的诞生已为期不远。