学习目标
1. 掌握发热的概念；引起发热的原因及发生机制。
2. 熟悉发热的时相；发热时机体的代谢和功能变化。
一、发热的概念
人和哺乳类动物都具有相对稳定的体温，以适应正常生命活动的需要。体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。
体温调节的高级中枢位于视前区－下丘脑前部（POAH），而延髓、脊髓等部位也对体温信息有一定程度的整合功能，被认为是体温调节的次级中枢所在。另外，大脑皮层也参与体温的行为性调节。至于体温中枢的调节方式，目前大多仍以“调定点（set point，SP）学说”来解释。
正常成人体温维持在37℃左右，一昼夜上下波动不超过1℃。当由于致热原的作用使体温调定点上移而引起调节性体温升高（超过0.5℃）时，就称之为发热（fever）。
19世纪末，Liebermeister提出发热不是体温调节障碍，而是将体温调节到较高水平。这一观点很快被大多数人所接受，同时也很自然地将体温升高分为调节性体温升高和非调节性体温升高，前者即发热。发热时体温调节功能仍正常，只不过是由于调定点上移，体温调节在高水平上进行而已。非调节性体温升高是调定点并未发生移动，而是由于体温调节障碍（如体温调节中枢损伤），或散热障碍（皮肤鱼鳞病和环境高温所致的中暑等）及产热器官功能异常（甲状腺功能亢进）等，体温调节机构不能将体温控制在与调定点相适应的水平上，是被动性体温升高。故把这类体温升高称为过热。
除上述体温升高以外，某些生理情况也能出现体温升高，如剧烈运动、月经前期、心理性应激等，由于它们属于生理性反应，故称之为生理性体温升高，但也有学者将其称之为非病理性发热。
发热不是独立的疾病，而是多种疾病的重要病理过程和临床表现，也是疾病发生的重要信号。在整个病程中，体温曲线变化往往反映病情变化，对判断病情、评价疗效和估计预后，均有重要参考价值。
二、发热的原因和发生机制
凡能激活体内产致热原细胞产生和释放内生致热原（endogenous pyrogen，EP），进而引起体温升高的物质称为发热激活物。发热激活物又称EP诱导物，包括外致热原和某些体内产物。
（一）发热激活物
1．外致热原 来自体外的发热激活物，称为外致热原。外致热原是引起机体发热的主要原因，包括生物病原体及其产物。生物病原体是指病原微生物与寄生虫，其中最主要的是细菌，其次为病毒。革兰阴性菌产生的内毒素（ET）是典型的、致热作用极强的发热激活物，其耐热性强（干热160℃ 2h才能被灭活），一般方法难以将其清除。临床上输液或输血过程中出现的发热反应，大多数是由于内毒素污染所致。
2．体内产物 指机体内产生的致热原。包括抗原抗体复合物和类固醇等。抗原抗体复合物可激活产EP细胞产生和释放EP。体内某些致热性类固醇，如睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮对人进行肌内注射时可引起明显发热。
（二）内生致热原
体内能够产生并释放内生致热原的细胞称为产致热原细胞，产致热原细胞包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星状细胞以及肿瘤细胞等。当这些细胞与发热激活物结合后，即被激活，从而启动内生致热原的合成。内生致热原在细胞内合成后即可释放入血。常见的内生致热原有白介素－1（IL－1）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）和白介素－6（IL－6）等，其中最早被发现、在发热过程中起最重要作用的是IL－1。
（三）发热的发生机制
目前认为发热是发热激活物作用于机体后，激活产致热原细胞产生和释放EP，EP再通过某些介质作用于体温调节中枢，使调定点上移，导致调节性体温升高。
1．体温调节中枢 哺乳动物和人类体温的相对恒定，是体温调节中枢对产热和散热平衡调控的结果。体温调节中枢的高级部位在脑视前区－下丘脑前部，次级部位是脑干和脊髓。
2．内生致热原的作用途径 研究证明，血循环中的EP可能通过三种途径将信号传入体温调节中枢，引起发热中枢介质的释放，继而引起体温调定点上移。
（1）通过血脑屏障入脑：EP通过血脑屏障入脑是一种较直接的信号传递途径，EP也可从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环分布到POAH的神经元，引起体温调定点改变。
（2）通过下丘脑终板血管器：该区毛细血管为有孔毛细血管，对大分子物质有较高的通透性。EP可由此入脑。
（3）通过迷走神经：迷走神经的传入纤维可将外周的致热信号传入脑。
3．发热中枢调节介质 发热中枢介质可分为两类：正调节介质和负调节介质。目前发现的正调节介质主要包括前列腺素E（PGE）、环磷酸腺苷（cAMP）、Na+／Ca2+比值、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、一氧化氮（NO）等；主要负调节介质有精氨酸加压素（AVP）、α－黑色素细胞刺激素（α－MSH）、脂皮质蛋白－1等。
4．体温调节机制 发热时，来自体内外发热激活物作用于产致热原细胞，引起EP产生和释放，EP经血液循环到达脑内，在视前区－下丘脑前部或终板血管器附近，引起中枢发热介质释放，发热介质相继作用于相应的神经元，使调定点上移，另一方面启动负调节介质释放，使体温上升高度被限制在特定范围，使发热不至于过高。由正负调节相互共同控制着调定点上移的水平和时间。
发热的机制包括三个基本环节。第一是信息传递：发热激活物作用于产EP细胞，使后者产生和释放正反馈调节受限，正反馈调节受限作为“信使”，对下丘脑体温调节中枢发挥作用。第二环节为中枢调节：使体温调节中枢的调定点上移。正反馈调节受限以某种方式改变下丘脑温敏神经元的化学环境，体温调节中枢POAH整合体温调节的正、负调节信息并发出冲动，作用于效应器。第三环节是效应部分：产热大于散热，体温升至与调定点相适应的水平。一方面通过运动神经引起骨骼肌紧张度增高或寒战，使产热增加；另一方面，经交感神经系统引起皮肤血管收缩，使散热减少。
三、发热的时相及其热代谢特点
多数发热尤其是急性传染病和急性炎症的发热，其临床经过大致可分三个时相，每个时相有各自的临床和热代谢特点。
（一）体温上升期
发热的第一时相是中心体温开始迅速或逐渐上升，快者约几小时或一昼夜就达高峰，慢者需几天才达高峰，称为体温上升期。此期许多患者自感发冷或恶寒，并可出现“鸡皮”和寒战、皮肤苍白等现象。皮肤苍白是皮肤血管收缩使血流减少所致。由于浅层血液减少，皮温下降并刺激冷感受器，信息传入中枢时自感发冷，严重时出现恶寒。在此同时经交感神经传出的冲动又引起皮肤竖毛肌的收缩，故出现“鸡皮”。寒战则是骨骼肌的不随意周期性收缩，是下丘脑发出的冲动，通过运动神经传递到运动终板而引起的。皮肤温度下降由冷感受器传入信息也是引起寒战的一个因素。故此期又可称寒战期。此期是因体温调定点上移，中心温度低于调定点唤起的调温反应，故热代谢的特点是散热减少，产热增多，产热大于散热，体温因而上升。
（二）高温持续期
当体温上升到与新的调定点水平相适应的高度后，就波动于较高的水平上，称为高温持续期，又称高峰期。此期患者的皮肤颜色发红，自觉酷热和皮肤干燥，其中心体温已达到或略高于体温调定点的新水平，故下丘脑不再发出引起“冷反应”的冲动。除寒战及“鸡皮”现象消失外，皮肤血管由收缩转为舒张，血温上升也有舒血管作用，浅层血管舒张使皮肤血流增多，因而皮肤发红，散热也因而增加。由于温度较高的血液灌注提高了皮肤温度，热感受器将信息传入中枢，故产生酷热感。高热使皮肤水分蒸发较多，因而皮肤和口唇比较干燥。高峰期持续时间不一，从几小时（如疟疾）、几天（如大叶性肺炎）至1周以上（如伤寒）。本期的热代谢特点是中心体温与上升的调定点水平相适应，产热与散热在较高水平上保持相对平衡，波动也可较大。
（三）体温下降期
体温下降期中因发热激活物在体内被控制或消失，EP及增多的发热介质也被清除，上升的体温调定点仍回降到正常水平，又称退热期。由于调定点水平低于中心体温，故从下丘脑发出降温指令，不仅引起皮肤血管舒张，还可引起大量出汗，故又称出汗期。出汗是一种速效的散热反应，但大量出汗可造成脱水，甚至循环衰竭，应注意监护，补充水和电解质，尤其是心肌劳损患者，更应密切注意。本期的热代谢特点是散热多于产热，故体温下降，直至与已回降的调定点相适应。热的消退可快可慢，快者几小时或24h内降至正常，称为热的骤退，慢者需几天才降至正常，称热的渐退。
在许多疾病过程中，发热过程持续时间与体温升高水平是不完全相同的。将这些患者的体温按一定时间记录、绘制成曲线图（即所谓热型），可以发现有不同热型。为什么许多发热疾病热型不一样，至今尚无满意的解释，可能与致病微生物的特异性和机体反应性有关。长期积累的资料表明，一定的疾病具有其特殊热型，了解这些热型，有助于鉴别诊断。
四、发热时机体的代谢与功能变化
（一）物质代谢的改变
发热机体的代谢改变包含两个方面，一方面是在致热原作用后，体温调节中枢对产热进行调节，提高骨骼肌的物质代谢，使调节性产热增多；另一方面是体温升高本身的作用，一般认为，体温升高1℃，基础代谢率提高13％。因此，持久发热使物质消耗明显增多。如果营养物质摄入不足，就会消耗自身物质，并易出现维生素C和维生素B的缺乏，故必须保证足够的能量供应，包括补充足量维生素。
1．蛋白质代谢 高热使患者的蛋白质分解加强，尿氮比正常人增加2～3倍，可出现负氮平衡，即摄入未能补足消耗。蛋白质分解加强除与体温升高有关外，与白细胞致热原（leukocyto pyrogen，LP）的作用关系重大。
2．糖和脂肪代谢 发热时糖代谢加强，肝糖原和肌糖原分解增多，血糖因而增多，糖原储备减少。由于葡萄糖的无氧酵解也增强，组织内乳酸因而增加。发热时脂肪分解也显著加强，由于糖代谢加强使糖原储备不足，摄入相对减少，乃动员储备脂肪，后者大量消耗而致消瘦。由于脂肪分解加强和氧化不全，有的患者可出现酮血症、酮尿。
3．水盐代谢 发热时水盐代谢有变化。在发热高峰期，尿量常明显减少，出现少尿和尿色加深，氯化钠排出随之减少，Na+和Cl－滞留于体内；而在退热期，随着尿量增多和大量排汗，钠盐的排出也相应增多。
在高峰期，高热使皮肤和呼吸道水分蒸发增多。加上出汗和饮水不足，可引起脱水，脱水又可加重发热。因此要注意持久高热者的饮食情况，确定合理摄水量，尤其是在退热期，大量排汗可加重脱水，必须补足水分。
（二）功能的改变
1．循环系统 发热可导致患者心率加快。一般体温每上升1℃，心率每分钟平均增加18（12～27）次。这是血温升高刺激窦房结及交感神经－肾上腺髓质系统活动增强所致。心率加快一般使心输出量增多，但对心肌劳损或心肌有潜在病灶的患者，则加重了心肌负担，可诱发心力衰竭。在寒战期动脉血压可轻度上升，是外周血管收缩和心率加快的结果；在高峰期由于外周血管舒张，动脉血压轻度下降，高血压患者下降较为明显。体温骤退，特别是用解热药引起体温骤退时，可因大量出汗而导致休克。
2．呼吸系统 发热时呼吸加快、加深，此为上升的血温刺激呼吸中枢以及提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性所致。呼吸加快、加深，有利于摄入氧、排出二氧化碳和散发热量。
3．消化系统 发热时出现食欲不振和唾液分泌减少。前者使饮食减退，后者使口腔黏膜干燥，当然后者与水分蒸发过多也有关。动物实验证明，IL－1能引起食欲不振。
有些发热患者还有胃液和胃酸分泌减少，胃肠道蠕动减弱。这些变化只部分与发热有关。实验证明，注射内毒素可在引起发热的同时，导致胃肠蠕动减弱和分泌减少。给解热药抑制体温上升，这些变化未能完全消失。
4．中枢神经系统功能改变 高热时对中枢神经系统的影响较大，突出表现是头痛，机制未明。有的患者有谵语和幻觉。实验证明，注射LP能诱导睡眠，这可能对传染患者睡眠较多作出部分解释。
小儿在高热中可出现搐搦，常见于出生后6个月至6岁之间的儿童，称热惊厥。多为全身搐搦，发作时间较短，称单纯性热惊厥。这种儿童的脑本来正常，无既往脑病史；而有些原来有既往脑病史的儿童，其热惊厥则表现为局部搐搦，发作持续时间也较长。热惊厥的发作，可能与体温上升的高度和上升的速度都有一定关系。对原来有脑病史的儿童，发热可能降低搐搦发作的刺激阈。
综上所述，发热对机体防御功能的影响是利弊并存，有人认为这可能与发热程度有一定的关系。中等程度的发热可能有利于提高宿主的防御功能，但高热就有可能产生不利的影响。例如多核白细胞和巨噬细胞在40℃条件下其化学趋向性、吞噬功能及耗氧量都增加，但在42℃下则反而降低。因此，发热对防御功能的影响不能一概而论，应全面分析，具体对待。
测评与训练
一、名词解释
发热 发热激活物 内生致热原
二、问答题
1. 阐述发热的发生机制。
2. 简述发热时相及热代谢特点。
3. 简述发热时机体代谢及功能的改变。