咸丰十年（1860年）夏，英法联军再次向中国发动大规模侵略战争，由天津进抵北京通州，清军一败涂地。咸丰帝惊慌失措，在载垣、端华、肃顺等亲信大臣扈从下，仓皇逃奔热河（今河北承德避暑山庄），留恭亲王奕在京与洋人周旋、议和。
《北京条约》签订后，英法联军逐渐退去，在北京主持和议的恭亲王奕多次奏请咸丰帝回銮。咸丰帝在热河咯血病重，肃顺等人一再劝阻暂缓回京。咸丰十一年（1861年）七月十七日，咸丰帝病危，在病榻前遗命立6岁的载淳为皇太子，任命载垣、端华、肃顺等八大臣为“赞襄政务大臣”，在载淳未成年前共同辅政；同时授予皇后钮祜禄氏“御赏”章，皇太子载淳“同道堂”章（实际由其生母叶赫那拉氏掌管），作为符信。同时规定，经顾命八大臣草拟的谕旨，必须加盖两印章后，方为有效。咸丰帝这样做的本意，是在确定辅政大臣的同时，加强对他们的制约，以防止大权旁落，重蹈康熙初年辅政大臣鳌拜欺君专权的覆辙。但他万万没有想到的是，这种精心安排反而加速了皇室内部的争斗。
咸丰帝一死，肃顺等顾命大臣权势更加扩张，引起载淳生母那拉氏（慈禧太后）的强烈不满。那拉氏有着很强的权力欲，而她在咸丰帝病重期间替他批阅奏章的经历又使她有了干预政务的能力。以肃顺为首的顾命大臣为此加意防范那拉氏干政，大大加深了双方的恶感。另外，权势日重的肃顺在两宫太后面前显出的妄自尊大的态度更深遭忌恨。在慈禧的提议下，两宫太后暗中发懿旨往召唯一有力量可以对抗顾命大臣的恭亲王奕赴热河行在“筹咨大事”。
与此同时，在北京的恭亲王奕为了探听虚实而一再请求赴热河叩谒梓宫（皇帝的棺材）。肃顺等顾命大臣没有理由驳回奕这个合情合理的请求，又对自身的权位过于自信，认为奕即便到了热河也兴不起什么风浪，于是同意他赴热河叩谒梓宫。
咸丰十一年（1861年）八月初一，奕到达热河，在澹泊敬诚殿叩谒梓宫之后立即受到两宫太后的单独召见。八月初六日，奕再次晋见两宫太后。双方密谈，显然达成了推翻“顾命大臣”的默契，而肃顺等人却完全蒙在鼓里。
在此前后，还发生了一件非同寻常的事情。八月初六日，御史董元醇上疏，奏请由“皇太后暂时权理朝政”，并“另简亲王（意指奕）辅政”。从而挑起了“垂帘听政”与“赞襄政务”之争。两宫太后召见顾命八大臣，商议“垂帘听政”的奏请。端华、肃顺等人勃然抗命，说“臣等系赞襄幼主，不能听命于皇太后”。据说声震殿宇，吓得小皇帝惊怖不已，大声哭泣，以致尿湿了太后的衣袍。端华等退朝后，立即草拟谕旨，内有“我朝圣圣相承，向无皇太后垂帘听政之礼”的话，对该御史予以痛斥。皇太后将拟旨留中不发，拒不钤印。次日，八大臣又晋见太后，以罢政相威胁。两宫皇太后被逼无奈，将拟旨发下照抄颁布。
那拉氏曾与她的妹夫、醇郡王奕密议制服肃顺等八大臣的良策。奕说“此事非恭王不办”；恭亲王则认为“非还京不可”。两宫皇太后与奕合谋，乘梓宫还京，一举废除顾命大臣，夺取政权。
九月二十三日，咸丰帝的梓宫由热河启运回京，由肃顺亲自护送。那拉氏则抱着幼帝载淳同端华、载垣等一起，由小道先行，在京迎候梓宫。九月二十九日，皇太后与小皇帝返抵北京，向迎候的王公大臣哭诉载垣、肃顺等要挟无礼，欺侮之甚。大学士周祖培建言，先令解任，再行拿问。
九月二十八日，领兵在外的兵部侍郎胜保奏请“皇太后亲理大政，另简近支亲王辅政”。同时，在京王公大臣联名上疏，请皇太后亲政。两宫太后随即宣布，将载垣、端华、肃顺等解除赞襄政务大臣任，革职拿问。
十月初三日，两宫太后命群臣议载垣、肃顺等罪。怡亲王载垣、郑亲王端华均令自尽，肃顺斩立决。其他顾命大臣或革职、或发遣。
载垣为第一代怡亲王胤祥四世孙，康熙帝的后裔，属近支宗室，排在载字辈。端华为郑亲王济尔哈朗七世孙，属远房宗室，故不排字，但郑亲王爵为“世袭罔替”八大铁帽之一，将端华夺爵赐死，在清朝历史上也是非同小可的大事。端华死后，王爵降为不入八分辅国公。同治三年（1864）七月，奉旨赏还郑亲王世爵，由济尔哈朗的另一支子孙承志承袭。
再说肃顺的结局。那拉氏对肃顺恨之入骨，政变成功后，决意杀戮不贷。诏书中说：“肃顺之悖逆狂谬，较载垣等尤甚……斩立决。”那拉氏早与肃顺结下怨恨。据说咸丰帝曾因那拉氏“忤旨”（违背皇上旨意）事与肃顺商议对策，肃顺建议效用“钩弋故事”，铲除那拉氏，仅留其子。西汉武帝喜欢钩弋夫人之子弗陵，想立为太子，又担心弗陵幼小，母后专权，为稳定刘氏政权，汉武帝在生前将钩弋夫人赐死，又将其子立为太子，即后来的汉昭帝。这就是“钩弋故事”。咸丰帝在位11年，所生皇子，只载淳一人。慈禧敢于顶撞皇上，也是因为恃子而骄的缘故。肃顺请咸丰帝效“钩弋故事”，是他的远见。但咸丰帝心有妇人之慈，没有采纳肃顺的建言。一次酒醉，不慎把肃顺的话泄露给那拉氏。那拉氏对肃顺恨之入骨，必欲除之而后快。
肃顺被押赴菜市口刑场，由睿亲王仁寿担任监斩官。据时人记载：肃顺身肥面白，白袍布靴，被绑缚倒置牛车上。车过骡马市大街，路旁看热闹的儿童欢呼：“肃顺也有今日吗？”一些人拾起瓦砾泥土向他扔去，顷刻之间，面目模糊一片。将行刑，肃顺仍谩骂不止：“想不到，受了小娘们的算计。”肃顺不肯下跪，刽子手就用大铁柄敲断他的两腿。
清朝定制，宗室行刑，在宗人府自尽，不赴刑场公开斩决。肃顺因比照叛逆例，所以绑赴菜市口行刑。慈禧、奕剪除政敌，逞快于一时，丝毫不顾及天潢贵胄的颜面。
肃顺富于权变，任事果断，最终却身首异处，栽在那拉氏、恭亲王的阴谋之下。
因为这一年是农历的辛酉年，所以这次政变又被称为“辛酉政变”（或“北京政变”）。从此，确立起两宫太后（一为钮祜禄氏，后来尊号叫慈安，又称东太后；另一为叶赫那拉氏，后来尊号叫慈禧，又称西太后）垂帘听政、恭亲王辅政的新体制。咸丰帝死后，顾命大臣曾为载淳拟定“祺祥”的年号，至此改年号为“同治”，意思是两太后一同治政。市井中流传的歌谣这样唱道：“祺祥坐了不两天，一个香炉两蜡杆。”
香炉指肃顺被杀无头，蜡杆指载垣、端华自缢而死。此后不久，开始了慈禧太后专权四十余年的历史。