辛酉政变后，慈禧与奕取得了对载垣、端华、肃顺集团斗争的胜利。奕被授予议政王的称号，任领班军机大臣兼管总理衙门，成为两宫太后的主要依靠者，从此确立了两宫太后垂帘听政、恭亲王奕辅政的新体制。以此为契机，奕在政治、经济、外交上推行了一系列重大改革。
首先是兴办洋务运动，这是奕在中国近代化道路上的重要业绩。在与外部世界的频繁接触中，奕的思想渐渐发生了变化，开始跳出“华夷大防”的封闭文化圈。咸丰十年（1860年）十二月，他在《通筹夷务全局酌拟章程六条折》中建议咸丰帝变通外交方针，指出今日之西方列强已再不可能以古之夷狄视之，要面对现实正视他们，为此，清朝应确立对外“权宜和好”的新策略，以创造“力图振兴”的和平环境。不久奕又提出了一个旨在加强满清王朝国力的主张，十二月十四日他上疏咸丰帝，说：“探源之策，在于自强，自强之术，必先练兵，现在国威未振，亟宜力图振兴，使该夷顺则可以相安，逆则可以有备，以期经久无患。”简单的话语，既提出了自强的目的，又提出了自强的着眼点。尽管奕这一关于“自强”的主张还不够细致，有待完善，但它对中国历史的发展发生了深远的影响。此后三十余年的中国历史基本上是沿着这个纲领指引的近代化方向行进的。奕在这个纲领中首倡的“自强”口号开创了洋务运动历史新时期，从此洋务运动在神州大地上轰轰烈烈地开展起来。咸丰十一年（1861年）曾国藩创立安庆内军械所，同治二年（1863年）李鸿章创立金陵机器制造局，同治四年（1865年）又创立江南机器制造总局，翌年左宗棠在福建创办了福州船政局，随后清朝又建立了北洋、南洋舰队。在兴办军事工业的同时，奕还主持创设同文馆，兴办近代教育，并于同治五年（1866年）说服、协助两太后派出出洋考察团，加强对世界的了解。同治十一年（1872年）又批准成立轮船招商局，发展民用企业。光绪二十一年（1895年）他协助光绪帝提出了“力行新政”的口号，进一步促进民用企业的发展。
奕所倡导的洋务运动对于古老的中国来说是一项具有深刻变革意义的新事业，其过程充满着艰辛，时常遭到顽固派的非议和掣肘。奕面对这些阻挠，针锋相对，据理力争，为洋务事业向纵深发展扫清障碍。
同治元年（1862年），奕奏请设置的同文馆在北京建立，同文馆开设西方自然科学课程，聘请外籍教师授课，对于传统文化观念变革具有重要意义。也正因为如此，同文馆开办不久，就受到倭仁、杨廷熙等顽固派的激烈批评，他们声称：“立国之道，尚礼义不尚权谋；根本之图，在人心不在技艺”，“古今来未闻有恃术数而能起衰振弱者也。”奕对倭仁等人的论调，痛加反驳指出：教育为人才之本，是中国自强的关键，中国要自强，就必须引进技术，“师夷长技”，培养自己的科技人才，这样才能增强中国的国力。否则，中国将一误再误，命运不堪设想。由于奕的据理力争，洋务派与顽固派之间的这场辩论终于以洋务派的胜利而告终。由同文馆之争所引发的这次教育大辩论在中国近代文化史上具有重要的意义，它标志着近代化运动的艰难曲折以及向纵深发展。
然而顽固派并不甘心失败，同治十年（1871年）他们又以工业化“靡费太重”为由攻击洋务派。奕被迫再次组织推动李鸿章、沈葆桢等洋务派与顽固派围绕工业化问题展开了大辩论。在以总理衙门大臣身份作出的关于这次大辩论的总结中，奕指出：搞工业化可以引进洋器、聘用洋人，但要自操主权。与此同时，他归纳出中国近代化的两个发展途径，一是拓宽生产领域，兴办民用工业，以民用养军工，以富国而致强兵；二是改革经营方式，在官办之外，还可以官督商办，甚至商办。这次大辩论，如著名的“同文馆之争”，有力地推动了中国近代化向纵深方向发展。
其次，创立总理衙门，整顿吏治。咸丰十年（1860年）十二月奕与桂良、文祥将《通筹夷务全局酌拟章程六条折》呈递咸丰帝，奏请设立总理各国事务衙门，作为办理涉外事务的总机关，这一建议为咸丰帝采纳。奕被任命为筹建总理衙门的负责人。在筹建过程中，奕本着“义取简易”的原则，只设大堂、满汉司堂和科房，设司员16人，规定寻常奏稿、文移、照会皆由司员自行办理，不得假手供事文案，以此提高工作效率。鉴于吏治败坏的现状，奕借同治元年（1862年）京察之机进行了雷厉风行的整顿，以官声、政绩取人，凡政绩突出者给予破格提拔；平庸衰朽者，则勒令退休，年富力强的官员尤被加以重用。在这次京察中，许多昏庸、老迈的满族官员被勒令休息或降级使用，老化的官僚机构略透入一丝亮色。
最后，依靠汉族地主武装并“借师助剿”镇压太平天国。奕执政期间，不仅需花大气力对付外国侵略者，还需尽全力剿灭国内太平天国革命与捻军起义。由于八旗、绿营军已腐败不堪，奕决定重用汉族地主武装。“祺祥政变”后不久，他奏请东西两宫太后正式委任两江总督曾国藩节制江南四省军务，随后又对曾国藩进行慰勉，不许其推辞，并批准他派李鸿章招募淮军的请示，从此曾国藩的湘军、李鸿章的淮军渐渐成为清朝镇压太平天国的主要力量。与此同时，奕为了取得英法的军事援助，“借师助剿”，又把本来按条约应在平定地方之后才对外开放的长江各通商口岸提前开放，允许华尔组织洋枪队配合作战，并通过廷寄谕旨对江苏巡抚薛焕说：“洋枪队如能得力，即著多挑丁壮，交华尔等教演，庶兵精而力不薄，可当大敌。”这样常胜军、常捷军等洋人组织的武装亦相继组建起来，成为镇压太平军的又一支军事力量。同治三年（1864年）在清军与洋人武装的联合进攻下，太平天国农民起义终于被镇压下去。奕因镇压太平天国农民军有功，被赏加三级军功，他的三个儿子被封为王公爵位。同治七年（1868年）他又受命节制各路统兵将领，调集精良的淮军镇压捻军，使捻军起义归于失败。奕以功被加授右宗正。
北京政变后，作为大清帝国主要支柱的恭亲王奕肩负重任，在佐理内政的同时，主要负责外交事务。同治七年（1868年）奕代表清政府与英国进行“修约”谈判，在这次谈判中他立足于保卫利权，多方抵制英国提出的旨在扩大在华权宜的新要求。同治九年（1870年）天津教案发生，当时奕正休病假，闻讯后力疾视事，与董恂等大臣商讨对策，经过对教案的初步分析，决定以惩凶赔罪作为处理此事的总方针。本着这一方针负责处理此案的曾国藩、崇厚提出了关于辟谣、惩凶、赔罪的具体方案，但这一方案却在御前会议上引起了激烈的争论，由于奕全力支持曾国藩、崇厚的方案，“恭邸持之坚”，致使这一妥协方案得以通过。
同治六年（1867年）侵入我国的阿古柏在新疆宣布成立“哲德沙尔国”，公开出卖中国权宜。十三年（1874年）日本又侵占台湾，中国边疆发生危机。如何加强边防，清朝统治集团内部意见不一，由此产生了一场海防与塞防之争。光绪元年（1875年）奕主持召开了军机处会议，确立了海防与塞防并重的战略方针，并作出了七条决策，一是批准左宗棠借用外债300万两，户部另拨200万两，各省再将西征协饷提前拨给300万两，以保证西征军的军饷；二是加速筹办海防，授权李鸿章督办北洋海防、沈葆桢督办南洋海防；三是令云南、四川、广西、广东、福建等地督抚大员留意吏治、军政、外交，以巩固边防；四是批准购买和自选铁甲舰、炮舰、水雷、鱼雷等项计划；五是改进信息传递手段，令福建迅速创办闽台电报线，加强通讯联络；六是调沈葆桢、刘铭传到台湾，着手进行交通、矿业、种植及防务等方面的建设；七是派曾纪泽出使俄国，修订崇厚所订的丧权辱国的条约。应该承认，这七条决策是富于战略眼光的，对中国近代国防建设的意义亦是深远的。