项梁于是驻兵于东阿西北。
项羽对项梁说：“叔父，侄儿以为我大军不能全部和秦军纠缠在东方，请准许我带一部分兵马向西进攻，以尽快攻占关中。”
项梁赞同道：“好，你就率领本部兵马向西进攻吧，我派刘邦跟随你去，刘邦这个人胆大不畏死，应该能帮到你。等我打败了章邯后，就会西进与你会合。”
于是项羽带着刘邦、英布、桓楚等将领率军西进攻打城阳。项羽作为主帅，对自己部下和刘邦的部下一视同仁，进攻的时候，他总是一马当先冲锋在前，刘邦众将率军紧紧跟随在后。经过一番激烈交战拿下城阳后，项羽和刘邦进城后实行了屠城。接着，项羽率军向濮阳方向进军，在濮阳之东大败秦军，然后杀至定陶城下。苦战数日后，定陶城坚难破。
项梁知悉项羽遇挫后，命项羽继续向西进军，他亲自率军去攻打定陶。项梁亲率大军进攻定陶，很快攻下定陶。
项羽率军向西挺进三川郡，三川郡守是李由，乃秦丞相李斯之子，先前吴广之所以久攻荥阳不下，就是因为战胜不了李由统领的秦军。得知楚军杀到，李由怕再次蒙受勾结贼兵的污名，只好出城主动找项羽决战。
李由蒙受勾结贼兵的污名全拜赵高所赐。赵高为了独揽朝政，多方施计陷害李斯，诬告李由在周章进攻关中时，暗中和义军有书信往来，是故意放周章进入关中的。
李由率领秦军在雍丘（今河南杞县）和项羽的楚军展开决战，李由虽然视死如归，但在项羽面前，他的视死如归只能是自寻死路，在战阵中被项羽斩杀，秦军大败。项羽敬佩李由死得壮烈，命军士将其尸首好生收殓，运回其楚国上蔡老家安葬。
李由战死后不久，李斯便被赵高陷害入狱，数月后被秦二世抄家灭三族。从此赵高掌握了大秦帝国的实权，并一步步实施着除掉秦二世自立为帝的恶毒计划。
项羽斩杀李由的消息传到定陶后，项梁大喜，认为秦军已不足为虑，破咸阳取天下已经指日可待，言谈谋划之间不免露出骄色。而与此同时，章邯终于重视起了项梁，认为项梁是一个巨大的心腹之患，于是请求朝廷给他增兵，秦二世答应了章邯的请求、又派了一支大军凭他调遣。此时，章邯在兵力上大大超过项梁，他决定就在定陶彻底围歼楚军。
项梁虽然知道秦二世又给章邯增派来众多援军，但他仍不以为意，认为秦军来得多也不是什么坏事，可以来个一战定乾坤。
奇怪的是，此时作为楚军第一谋士的范增并没有向项梁进谏，反而是一个叫宋义的部下劝谏项梁说：“兵法云‘骄兵必败’，如今我军士卒多有骄怠情绪，而秦军却在不断增兵，臣窃为君感到恐惧。”项梁道：“你说的这种情况我已经注意到了，不过我军兵少，唯有凭借蔑视敌人的胆魄才能击败敌军，我不能在这个关键时刻做出有损军队士气的事情。你去一趟齐国吧，再游说一下田荣，看看齐国能否多少派出一些军队从侧翼牵制秦军。”
宋义见项梁不肯听从自己劝谏，只好悻悻然驱车驶向齐国。半路上，宋义遇到了齐国出使楚国的高陵君显，高陵君显就问起了楚军的情况，宋义叹了口气说：“武信君这次必败无疑了！在下劝公还是慢行为好，若公还是以现在的速度驱车前行，恐怕楚军战败就会殃及到你这条池鱼了。”高陵君显愕然道：“公何出此言？”宋义笑道：“岂不闻‘骄兵必败’？总之劝君还是缓行为妙，告辞！”高陵君显愣了一会儿，看着宋义远去的车尘，吩咐车夫道：“走吧，到前面的村邑我们住两天再走。”
项梁以为章邯会采取守势，等待自己率军前去决战，但一天夜里，章邯却率军突然对楚军发动了偷袭。秦军人数众多，而且是在夜里偷袭，楚军顿时陷入大乱，混战之中，项梁不幸战死，楚军几近全军覆没。
此时，项羽正率众将围攻陈留（今河南开封陈留镇），项梁阵亡的噩耗传来后，项羽悲痛不已，一下子失去了站立的力量，刘邦赶忙扶住项羽道：“将军节哀！刘邦发誓，一定手刃章邯为武信君报仇！”项羽强忍住眼泪，平静了片刻下令道：“定陶军败，武信君阵亡，士卒震恐，秦军恐来趁机反攻，撤军吧。”
此时，项羽二十五岁，失去了足可呼风唤雨的叔父，今后他将一个人面对一切。