在这以前，曹操已死，他的长子曹丕在洛阳即皇帝位，正在寻找机会并吞蜀、吴。蜀、吴两国从争夺荆州的局部战争扩大为大规模的战争，显然对魏并吞吴、蜀有利。这一点，蜀国许多大臣也看到了。他们劝阻刘备不要发动这次战争。将军赵云说：“当前，我们主要敌人是曹操，不是孙权。如果我们灭掉魏，吴自然会来顺服。现在，曹操刚死，曹丕篡位。我们正好利用这个有利时机，团结大家，趁早占领关中，控制黄河、渭水的上游，讨伐曹魏。这样，名正言顺，我们一定会得到关东人民的响应。我们不应该把曹魏搁在一边，先同东吴交战。战火一经点燃，就会蔓延下去，很难收拾了。这不是上策。”但是刘备不听。
孙权也不愿意扩大两国纠纷，两次派遣使者求和，均被刘备拒绝了。
东吴南郡太守诸葛瑾写信给刘备，信里明确指出：“从君臣的关系上讲，您应该亲关羽呢，还是更应亲先帝？从地域上讲，荆州大呢，还是整个中国大？魏和吴都是您的敌国，但您应该先对付哪一个？请您仔细考虑一下。”这几句话的意思是：曹丕杀害汉献帝，夺取汉朝的政权，这是关系到全国的大问题。孙权杀害关羽，夺取荆州，只是局部的问题。刘备不该只看到局部问题，先打东吴；应该着眼全局，将曹魏看做主要敌人。但是，刘备还是不听。
刘备派张飞带兵一万人为先头部队，从阆中（今四川省阆中西）向江州进发。
张飞也是蜀国一员大将，刘备的亲信，与关羽共过患难。这次出兵为关羽报仇，他的心情格外激动，对部下要求格外苛刻。不料，这位勇将未等同敌人拼命，即在出发前被部下杀害了。
消息传来，刘备更加震怒。他调动全国大军共几十万人，亲自带领攻打孙权。自从荆州之战以后，吴、蜀的国界向西移到巫山附近。长江三峡为吴、蜀之间主要通道。公元221年七月，蜀军先头部队在吴班、冯习的率领下，翻山越岭，攻入吴境。他们在巫县（今湖北省巴东）打败了吴军，一直打到秭归。
为防备魏军乘机偷打蜀军的侧翼，刘备派镇北将军黄权率领一支军队驻扎在长江北岸，免得有后顾之忧。刘备派马良带了大量金银财宝，用封官许爵的手段去联络湖南西部的少数民族统治者。那些统治者也派出队伍协助刘备作战。这样浩大的声势，震动了整个东吴。
2.吴军的战略防御
对于刘备的进攻，孙权求和不成，只得积极应战。为了防备魏军乘机进攻，孙权派遣使者去联络魏国，又送还了被关羽俘获的魏将于禁。这样，总算暂时解除了来自北方的威胁。当时吕蒙已死。孙权任命陆逊为大都督，拨给他五万人马抵抗蜀军。
陆逊看到，不论地形、兵力和士气，刘备方面都占着显著的优势。单凭硬打硬杀，吴军一定吃亏。他深知，这次战争关系东吴的存亡。他意识到自己责任的重大，决不能打没有把握的仗，决不能轻举妄动。针对这种情况，他制订了诱敌深入、等待时机、后发制人的战略方针，继续向东实施战略退却。
公元222年正月，刘备大军到达秭归，在那里制定了作战的方案。他派出军队进攻夷陵。并且封锁长江两岸。面对这样严重的形势，陆逊没有作坚强的回击。
同年二月，刘备率军越过夷陵，继续东进，一直打到犹亭（今湖北省宜都北，在长江北岸）。刘备在那里设立大营。其先头部队已达犹亭以南的夷道（今湖北宜都西，在长江南岸），将孙权的侄子孙桓包围了。至此，蜀军深入吴境五六百里，并建立几十个营屯。面对这样严重的形势，陆逊停止退却，转人防御，但还是避免同蜀军展开正面决战。
当时，陆逊部将纷纷要求进兵援救孙桓，解除夷道的围困。陆逊非常镇静，他从全局出发，坚决拒绝这种分散兵力的做法。他说服随从的将领道：夷道城池牢固，城里粮食充足；孙桓平时爱护部下，上下一致，一定能够坚守得住。现在，吴军的主力应该用在主要方面。等到同蜀军决战胜利，夷道之围会自然解除。陆逊的见解很正确的，部将却认为他年轻胆小，不敢打硬仗，暗地对他不满。
当时，陆逊的处境极其困难。除要对付强大的敌人，还要解决内部不和的问题。
陆逊手下的将领，有的是久经沙场的老将，有的是孙权的宗室或亲戚，他们一向飞扬跋扈，对一个年轻的指挥官，他们很不服气。陆逊有时用事实来教育大家，有时正面开导大家。他刚受命抗敌，就召集众将按着宝剑说道：“刘备天下闻名，曹操尚且顾忌他。现在他调动全国兵力来攻打我们，确实是我们的劲敌。各位受国家的重用，正应上下一心，共同抗敌。我虽是一个书生，资望不足，经验缺乏，但是，受命于主上，我一定要尽力打好这一仗。主上所以让我担当这个重任，是因为我还有一点可取之处，那就是忍辱负重。各人有各人的职守，怎能互相猜忌，不服从指挥？希望大家不要触犯军法。”众将表面上服从，内心里还是各有各的想法。
对于这样一个年轻的指挥官，刘备也不放在心上。刘备企图一举打垮吴军，但是陆逊总是避免主力交战。为了刺激吴军，刘备天天到阵前辱骂挑战，陆逊只是不理。
刘备的激将法没有效用，于是，他又改用诱敌出战的方法。他派吴班带领几千人在吴军阵前立营，向吴军挑战；并亲率精兵八千伏于山谷，等吴军一出，即进行两面夹击。
陆逊手下将领忍耐不住，天天要求出战。陆逊坚决不答应。他对众将说，刘备集中兵力大举进攻，锐气正盛，现在不是交战时候。他勉励众将要善于等待战机。他又亲临阵地抚慰士兵，甚至要求大家塞住耳朵不听敌人叫骂。
刘备这一手又失败了。他只得把隐蔽在山谷里的军队全部调了出来。陆逊就拿这一事实教育部下说：“前些日子我不让大家同吴班交战，就是因为料到敌人一定有阴谋。现在真相大白了。我们不受引诱，按兵不动，这是完全正确的。”众将才稍稍心服。
统一内部的分歧意见，坚持正确的战略方针，陆逊终于逐渐掌握这次战争的主动权。
3.吴军反攻
吴、蜀双方对峙七八个月，蜀军一直寻找同吴军决战之机。时值夏季，天气炎热，大江南北暑气蒸人，蜀军叫苦连天，斗志逐渐涣散。刘备无法，只得将山谷里的军队开到谷外，江上军队移至陆地，军营驻扎在深山密林，依傍溪涧，结营几百里，并决定军队暂时休整，待至秋后再大举进攻。
原先陆逊顾忌的是：（1）刘备报仇心切，决心很大，兵将众多；（2）蜀军深入吴境五六百里，连打胜仗，士气很旺；（3）两军交战时，蜀水军和山谷伏兵配合正面主力，两面侧击，吴军有被包围的危险。现在陆逊看到：蜀军士气低沉，刘备已沉不住气，将军队结集于阴暗潮湿的地方。这时，陆逊认为反攻时机成熟了。于是，立刻动员全军投入反击战中。
陆逊这一决定使部将诧异，纷纷议论道：“攻打刘备，应在蜀军进入吴境、扎跟未稳之时。现在，他们已深入五六百里，双方相持七八个月，许多战略据点已被占领，他们修建坚固的防御工事。现在去攻打，一定得不到好结果的。”
陆逊反驳道：“刘备是个狡猾而又富有作战经验的敌人。他的军队开始集结在我们境内，各方面考虑得很周密。他们士气很高，锐气很盛。那时，我们决不能同他们正面作战。现在，他们已驻扎很久，士气低落，弱点已经暴露。现在正是我们发动反攻、消灭蜀军的大好机会。”
在大规模反攻的前夕，陆逊先派出小股部队作试探性的进攻。这小股部队虽被打得惨败而回，但是摸清了蜀军的虚实。从这次接触当中，陆逊找到了利用火攻反击蜀军的办法。
4.火烧连营
江南六月，东风劲吹。在一个黑夜里，吴军乘蜀军不备，发起全面反击。他们冲至蜀军驻地，在上风放起火来。蜀军四十多个营盘，顷刻之间被烧成一片火海。吴军将士勇往直前，横冲直撞。风助火势，人借火威，直杀得蜀军人仰马翻，丝毫没有招架之功。在混战中，刘备大将张南、冯习和少数民族首领沙摩柯被杀；大将杜路、刘宁被打得走投无路，向吴军投降。被围的孙桓亦随着得到解救。刘备逃至马鞍山（在宜昌西北），派兵坚守山头。陆逊督促各军从四面掩杀上去。经过激战，吴军突破蜀军防线。蜀军崩溃了，伤亡了一万多人。刘备乘着黑夜，狼狈奔逃，吴军紧追不舍，情况非常危险。幸亏驿站上的人将蜀军丢弃的战袍、铠甲挑到山路上，点着火，堵塞吴军追路，刘备才得脱离险境，带着少数人突围出去，一直逃到白帝城，才停下来。
这次战争，蜀军损失重大，伤亡和逃散的共有几十万人；车、船、器械和军用物资全部丧失。刘备痛恨道：“想不到我竟被年轻无名的陆逊羞辱到这等地步！”